影響2型糖尿病患者糖類抗原199水平的危險因素分析

李 彬，劉翠平，鄭曉敏，崔麗梅，嚴曄華，陳曉燕，陶 靜

(清華大學附屬北京市垂楊柳醫院內分泌科，北京 100022)

近年來，糖尿病患者惡性腫瘤的發病率逐年升高的現象逐漸引起人們重視。2型糖尿病患者中以消化道腫瘤的發病率占第一位，其中胰腺癌的發病率高于非糖尿病患者[1-2]。糖類抗原(CA)199是一種胃腸道腫瘤相關的糖類抗原，是胰腺癌、直腸結腸癌、原發性肝癌、卵巢癌、肺腺癌的主要標志物，其中胰腺癌時升高最為明顯，但同時也是非特異性腫瘤相關抗原，很多良性疾病如急慢性胰腺炎、膽道梗阻、肝硬化、腎功能不全等良性疾病也會導致CA199升高。常有2型糖尿病患者在社區或體檢時發現CA199高于正常值上限而懷疑患有消化道腫瘤而進行進一步檢查。本研究旨在探討影響2型糖尿病患者CA199升高的相關因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 2016年9月至2017年9月本院內分泌科住院的2型糖尿病患者269例，患者均在朝陽區南部社區居住3年以上。2型糖尿病的診斷依據1999年WHO的2型糖尿病診斷標準。排除標準：有急慢性胰腺炎病史；胰腺手術外傷史；合并膽道梗阻、肝硬化、腎功能不全等疾病；既往明確有腫瘤病史，此次入院后經消化道超聲、腹部增強CT或胃腸鏡檢查證實為新發腫瘤的2型糖尿病患者。入選的269例患者中男136例，女133例。根據測得CA199的數值按4分位法將268例患者分為A組，A組70例，男33例，女37例，CA199≤Q1，即CA199為1.0～12.3 U/L；B組64例，其中男35例，女29例，Q112.3～19.2 U/L；C組67例，男33例，女34例，Q219.2～32.0 U/L；D組68例，男35例，女33例，Q332.0～123.2 U/L。

1.2儀器與試劑 血漿葡萄糖采用葡萄糖氧化酶法測定，總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)采用酶法進行測定，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)用紫外吸收(UV)法進行測定，尿素氮用酶法進行測定，肌酐用速率法進行測定，上述指標檢測均采用PUZS-300全自動生化分析儀、相應的試劑、質控品及定標液。糖化血紅蛋白(HbA1c)采用高效液相親和層析法測定，使用儀器為英國DREW SCIENTFIC公司的糖化血紅蛋白分析儀。CA199采用化學發光法測定，使用羅氏E601電化學發光免疫分析儀、羅氏原裝試劑、標準品、質控品組成的檢測系統進行檢測，正常值范圍為0～37 U/L。

1.3方法 記錄研究對象年齡、性別，測量身高、體質量，并計算體質量指數(BMI)[BMI=體質量(kg)/身高(m)2]；測量腰圍、血壓；研究對象禁食10～12 h，臥位靜脈采血，檢測ALT、TC、TG、HDL-C、LDL-C、尿素氮、肌酐、空腹血糖、空腹C肽、HbA1c水平。進食100 g饅頭后測定餐后2 h血糖、餐后2 h C肽。

2 結 果

2.14組患者呈正態分布的臨床資料比較 4組患者年齡、BMI、舒張壓、ALT、尿素氮、肌酐、空腹血糖、餐后2 h血糖、空腹C肽、餐后2 h C肽比較，差異無統計學意義(P>0.05)。4組患者腰圍、收縮壓、LDL-C比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.24組患者呈非正態分布的臨床資料比較 4組患者糖尿病病程、HDL-C比較，差異無統計學意義(P>0.05)，4組患者TC、TG、HbA1c的比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3CA199與其他觀察指標的相關分析 CA199與TC、TG、LDL-C、HbA1c呈顯著正相關(P<0.05)。見表3。

表1 4組患者一般情況比較

組別nLDL-C(mmol/L)尿素氮(mmol/L)肌酐(μmol/L)空腹血糖(mmol/L)餐后2 h血糖(mmol/L)空腹C肽(ng/mL)餐后2 h C肽(ng/mL)A組702.82±0.975.8±1.864.0±17.512.4±5.317.1±7.11.40±0.902.94±1.95B組643.27±1.14△5.8±2.668.4±14.813.3±8.118.3±8.21.48±0.723.05±1.64C組673.01±1.185.6±2.257.2±12.314.1±6.918.2±8.21.60±0.692.97±1.33D組683.80±2.13*#△6.2±2.562.5±17.115.1±6.5*22.6±6.3*1.69±0.84.00±2.01F6.0030.6701.6202.0331.8310.2340.713P0.0010.5710.1850.1100.1550.8720.548

注：與A組比較，*P<0.05；與B組比較，#P<0.05；與C組比較，△P<0.05

2.4影響CA199的多因素Logistic回歸分析 以CA199為因變量，以TC、TG、LDL-C、HbA1c為自變量進行多因素Logistic回歸分析，顯示HbA1c、TC、TG、LDL-C是影響CA199的獨立危險因素(P<0.05)，其中HbA1c的影響可能最大。見表4。

表2 4組患者呈非正態分布的臨床資料的比較[M(Q1,Q3)]

表3 CA199與觀察指標的Pearson相關分析

表4 影響CA199的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

CA199是一種含黏液成分的大分子糖蛋白，是Lewis抗原的一部分，其結構為唾液酸化的Ⅰ型乳糖系巖藻五糖，是能被人結腸癌細胞系SWl6作為免疫原制備的單抗19-9所識別的抗原，可被包括腫瘤細胞在內的多種細胞表達。CA199作為腫瘤的主要標志物，其中以胰腺癌發生時升高最為明顯，其診斷胰腺癌的靈敏度為70%～90%，特異度為68%～91%[1]。CA199除了可作為篩查胰腺癌的特異性標志物外，近年來作為糖尿病患者胰腺受損的標志物也越來越引起臨床醫生和研究者的重視。國內外橫斷面的研究顯示，2型糖尿病患者的血清CA199的水平明顯高于非糖尿病患者[3-7]。有學者研究發現，當血清CA199大于10.83 U/mL 時，其發生糖耐量受損的可能性較大；當血清CA199大于34.30 U/mL時，84%的糖尿病患者同時伴隨有其他臨床代謝性疾病[8]。本研究相關分析也顯示血清CA199除了與HbA1c呈正相關外，與TC、TG、LDL-C均存在顯著正相關。因此，在2型糖尿病患者中，血清CA199的升高可能與代謝紊亂相關。

多因素Logistic回歸分析表明2型糖尿病患者的HbA1c、TC、TG和LDL-C是影響血清CA199水平的獨立危險因素，HbA1c和TC是影響血清CA199的主要因素。目前鮮有研究明確揭示糖脂代謝水平對血清CA199的影響機制。有學者認為在高血糖狀態下，胰腺β細胞被脂肪細胞或纖維結締組織所替代，淀粉樣物質沉積于胰島內導致細胞變性壞死，核細胞內的糖蛋白包括CA199大量釋放入血，故血清CA199水平輕度升高[5]。但也有研究認為HbA1c的升高反映了慢性葡萄糖毒性，是源于長期血糖控制不佳造成的慢性氧化應激的結果[9]。研究發現代謝嚴重紊亂的糖尿病患者，如糖尿病酮癥酸中毒和糖尿病高滲昏迷患者在代謝狀態改善后其血清CA199明顯下降[10]。在2型糖尿病患者中，這種造成CA199水平輕度升高的針對胰島細胞的炎性損傷可能是獨立于胰島內分泌功能之外的涉及胰腺外分泌的炎性過程[11]。

最新的研究發現，與糖尿病相關的胰腺癌和2型糖尿病相比存在不同的代謝途徑。對于非糖尿病患者胰腺癌的篩查要基于血清代謝組學和臨床特征，血清CA199檢測可能是有價值的手段[12]。本研究發現非惡性腫瘤的2型糖尿病患者中HbA1c、TC、TG、LDL-C水平是影響CA199的獨立危險因素(P<0.05)。這種血清CA199的輕度升高與非糖尿病患者胰腺癌血清CA199的升高存在本質的不同。本研究中血清CA199水平輕度升高可能原因為糖脂代謝紊亂造成針對胰島細胞的炎性損傷。與研究[6]血清CA199水平升高與空腹及餐后2 h C肽呈負相關性不同，本研究未發現血清CA199水平升高與空腹及餐后2 h C肽有相關性，但隨著血清CA199水平升高空腹C肽有逐漸升高的趨勢。因此，推測本研究中血清CA199水平升高與糖脂代謝紊亂相關可能是胰島素抵抗的結果。這種糖脂代謝紊亂針對胰島細胞的炎性損傷可能是可逆的。在糖脂代謝紊亂被糾正后，血清CA199水平可能會有所下降，而不像非糖尿病患者胰腺癌血清CA199的升高是持續逐漸升高。在非惡性腫瘤的2型糖尿病患者中，CA199等多種腫瘤標志物被證實確實有所升高，而這種升高受血糖控制水平及脂代謝水平影響，若CA199等輕度升高，應在成功控制代謝指標后重新檢測。因此，在2型糖尿病患者中發現CA199等腫瘤標志物升高應該謹慎鑒別[13]。

綜上所述，2型糖尿病患者的血清CA199與糖脂代謝水平有關。HbA1c及脂代謝水平升高可能是影響2型糖尿病患者血清CA199水平的主要因素。血清CA199升高反映了嚴重的糖脂代謝紊亂對胰腺的損傷，這種損傷與胰腺癌等惡性腫瘤發病機制是否相關目前并不明確。2型糖尿病患者血糖及血脂控制水平與CA199的關系或許反映了糖脂毒性與胰腺外分泌的關系。血清CA199作為消化道腫瘤標志物之一，檢測方便，在社區及體檢中已經廣泛開展，但其在糖尿病患者中輕度升高并不一定是惡性腫瘤的表現，可能還與血糖控制不佳有關。對于CA199輕度升高的2型糖尿病患者可在血糖控制達標后連續監測CA199，如逐漸下降至正常范圍，則這種升高可能是嚴重的糖脂代謝紊亂對胰腺的損傷所致。