替卡松聯(lián)合沙美特羅與雙劑量替卡松吸入治療哮喘的療效比較

何紅軍 葉旭軍

doi：10.3969/j .issn.1007-614x.2018.3.27

摘要：目的：比較替卡松聯(lián)合沙美特羅與雙劑量替卡松吸入對(duì)哮喘患者的治療效果及對(duì)血漿皮質(zhì)醇的影響。方法：將78例哮喘患者隨機(jī)分為聯(lián)合治療組及雙劑量組。記錄兩組患者治療前后的哮喘癥狀評(píng)分及肺功能（FEV1、FVC、PEF）。測(cè)定患者痰中細(xì)胞比例數(shù)及IL-5含量。比較兩組血漿皮質(zhì)醇的改變。結(jié)果：治療后兩組肺功能均明顯好轉(zhuǎn)，表現(xiàn)為FEV1、PEF分別上升了23.08%和27.32%（P< 0.05），40.31%和41.26%（P< O.Ol），但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；無(wú)論何種治療方式均降低了痰中嗜酸性粒細(xì)胞比例及IL-5水平。結(jié)論：相比雙劑量的替卡松吸入治療，使用單劑量的替卡松加沙美特羅聯(lián)合吸入可以獲得相同的臨床治療效果，對(duì)氣道炎癥也有同樣的抑制效果。

關(guān)鍵詞：哮喘；替卡松；沙美特羅；皮質(zhì)醇

支氣管哮喘是一種呼吸氣道慢性炎癥疾病，目前其疾病發(fā)生機(jī)制以炎癥學(xué)說(shuō)為主，臨床治療也由既往的解除支氣管痙攣現(xiàn)象轉(zhuǎn)變?yōu)榧に仂F化吸入抗炎治療[1、2]。較多研究報(bào)道均證實(shí)，激素霧化吸入治療支氣管哮喘患者可獲得較好的治療效果，但仍存在不足之處。中重度支氣管哮喘患者臨床治療常需吸入較大劑量的激素，其間出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)性明顯升高。而針對(duì)支氣管哮喘的二線治療藥物雖然可有效緩解臨床癥狀，但無(wú)法收到抗炎的治療效果。替卡松和沙美特羅聯(lián)合應(yīng)用霧化吸入治療支氣管哮喘患者，兩者可取長(zhǎng)補(bǔ)短，不但可在較短時(shí)間內(nèi)緩解臨床癥狀，還可明顯減少激素的治療總劑量。本研究擬探討替卡松聯(lián)合沙美特羅（SFC）和雙倍劑量替卡松（FP）霧化吸入治療中重度支氣管哮喘患者的治療效果和用藥安全性，為以后的支氣管哮喘治療提供臨床研究依據(jù)。

資料與方法

2013年6月-2014年8月收治哮喘患者78例。哮喘的診斷符合2003年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組制定的哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)。并滿(mǎn)足以下條件：①1個(gè)月內(nèi)未使用過(guò)全身性激素及LABA，既往吸人激素量（相當(dāng)于FP）≤500μg/d；②1個(gè)月內(nèi)無(wú)因呼吸系統(tǒng)炎癥感染或急性支氣管哮喘疾病明顯加重而治療的病史；③未合并肝、腎、心等重要臟器功能?chē)?yán)重障礙及自身免疫系統(tǒng)疾病：④非妊娠期或哺乳期的婦女。其中男52例，女26例，年齡（41.2±18.5）歲；其中中度59例，重度19例。

方法：根據(jù)住院號(hào)單雙號(hào)，患者被隨機(jī)為分聯(lián)合治療組（n=36）及雙劑量組（n=42）。兩組性別、年齡、病情嚴(yán)重程度等基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。其中，聯(lián)合治療組使用替卡松聯(lián)合沙美特羅吸入治療（250μg/500μg）/次，2次/d；雙劑量組使用單純替卡松500μ/次，2次/d。由工作經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)護(hù)人員指導(dǎo)患者正確采取霧化吸入治療，兩組患者在治療過(guò)程中不得使用其他支氣管哮喘治療藥物，對(duì)支氣管哮喘治療無(wú)明顯影響的藥物可繼續(xù)使用。分別在兩組患者治療前及治療后2個(gè)月評(píng)估哮喘癥狀評(píng)分以及檢測(cè)相關(guān)臨床指標(biāo)。

觀察指標(biāo)：①哮喘癥狀評(píng)分：根據(jù)4分法對(duì)兩組患者治療前后的哮喘癥狀評(píng)分予以評(píng)估，具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：O分為白天未發(fā)生支氣管哮喘臨床癥狀；1分為白天僅出現(xiàn)1次短暫的支氣管哮喘臨床癥狀；2分為白天出現(xiàn)≥2次短暫的支氣管哮喘臨床癥狀；3分為白天大部分時(shí)間均可出現(xiàn)支氣管哮喘臨床癥狀，日常活動(dòng)未受到明顯的限制；4分為支氣管哮喘臨床癥狀嚴(yán)重，無(wú)法正常工作和日常活動(dòng)。②肺功能指標(biāo)檢測(cè)：兩組患者治療前后均采用肺功能測(cè)定儀檢測(cè)1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、呼氣峰流速（PEF）等肺功能指標(biāo)。③痰液顯微鏡檢查及痰IL-5檢測(cè)：痰處理法參考相應(yīng)文獻(xiàn)報(bào)道。兩組患者均采集少量支氣管內(nèi)的黏稠痰液，將其均勻涂在載玻片上行HE染色處理，分別計(jì)算嗜酸性粒細(xì)胞（Eos）、中性粒細(xì)胞（Neu）、淋巴細(xì)胞（Lym）、巨噬細(xì)胞（Mac）和上皮細(xì)胞（Ee）占有核細(xì)胞的百分比。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組患者治療前后痰液IL-5表達(dá)水平變化，由專(zhuān)人根據(jù)試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行檢測(cè)。④血清皮質(zhì)醇檢測(cè)：兩組患者治療前后均在清晨空腹時(shí)抽取靜脈血液5 mL，離心后留取血清，采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)血清皮質(zhì)醇表達(dá)水平，由專(zhuān)人根據(jù)試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行檢測(cè)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：本研究數(shù)據(jù)均采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件予以分析。計(jì)量資料以（x±s）表示；兩組間用t檢驗(yàn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

不同治療方案改善哮喘癥狀的評(píng)分比較：與治療前相比，兩組在接受治療后2個(gè)月，日間、夜間和全天癥狀評(píng)分有了明顯降低，分別降低了55.8%和51.1%，43.2%和46.3%，52.1%和48.7%（P<0.01），見(jiàn)表1。

不同治療方案對(duì)肺功能改善的比較：兩組患者治療前肺功能指標(biāo)（FEV1、FVC、PEF）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后2個(gè)月，兩組FEV1、PEF分別上升了23.08%和27.32%（P<0.05），40.31%和41.26%（P< 0.01），見(jiàn)表2。

不同治療方案對(duì)痰細(xì)胞學(xué)影響的比較：哮喘患者未治療前，痰中主要以嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主，占總細(xì)胞的6.23%和6.46%。接受治療后，兩組痰中嗜酸性粒細(xì)胞明顯下降，較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表3。

不同治療方案對(duì)痰IL一5水平的影響：經(jīng)過(guò)治療后，兩組均明顯下降（P<0.05），但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表4。

不同治療方案對(duì)血漿皮質(zhì)醇的影響：為了明確長(zhǎng)期吸入激素對(duì)下丘腦—垂體一腎上腺皮質(zhì)軸的影響，我們測(cè)定了血漿皮質(zhì)醇水平。治療前聯(lián)合治療組及雙劑量組皮質(zhì)醇水平分別為（157±58.23）nmol/L、（158.3±64.25）nmol/L（P> 0.05）。接受治療后，兩組皮質(zhì)醇水平分別為（162.3±84.25）nmol/L、 （168.6±75.23）nmol/L（P>0.05）。治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但雙劑量組皮質(zhì)醇水平稍高。

討論

支氣管哮喘其實(shí)質(zhì)是一種慢性炎癥反應(yīng)疾病，目前臨床治療以抗炎癥反應(yīng)為主。糖皮質(zhì)激素抗炎癥治療效果顯著，支氣管哮喘臨床應(yīng)用較多，且療效可靠，其可明顯降低呼吸氣道上皮細(xì)胞炎性基因的表達(dá)水平，通過(guò)多種途徑作用對(duì)炎性細(xì)胞因子及黏附因子的表達(dá)和合成功能予以有效抑制，同時(shí)還可明顯降低患者體內(nèi)IgE的生物學(xué)活性，并阻礙炎性細(xì)胞活化、浸潤(rùn)等一系列過(guò)程，明顯促進(jìn)炎性細(xì)胞的凋亡，最終起到抑制炎性介質(zhì)合成和釋放過(guò)程的藥理學(xué)作用。因此，糖皮質(zhì)激素霧化吸入是針對(duì)支氣管哮喘常用的治療方法[3、4]。但患者長(zhǎng)期和大量吸入激素可能出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，同時(shí)中重度支氣管哮喘患者僅采用激素霧化吸入治療難以獲得理想的治療效果[5]。因此聯(lián)合應(yīng)用替卡松和沙美特羅旨在發(fā)揮抗支氣管哮喘藥物的綜合優(yōu)勢(shì)，不但有明顯療效，且藥物不良反應(yīng)較輕。

我們的研究顯示接受不同治療方案后，患者的哮喘癥狀明顯好轉(zhuǎn)，無(wú)論是夜間還是夜間癥狀均有顯著緩解。在肺功能方面，兩組肺功能均有不同程度好轉(zhuǎn)，主要表現(xiàn)為FEV1及PEF的上升。不過(guò)兩組間未見(jiàn)差異性。這說(shuō)明兩組在中重度哮喘患者臨床癥狀及常見(jiàn)指標(biāo)改善上是無(wú)差別的。為此，我們對(duì)患者下呼吸道痰液予以細(xì)胞學(xué)和炎性反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)的實(shí)驗(yàn)室檢查。結(jié)果均顯示兩種治療方案均能明顯降低痰中嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)及IL-5的水平，不過(guò)兩組間亦未見(jiàn)差異性。這說(shuō)明在抗炎方面兩種治療方案是等效的。最后我們比較了兩組患者皮質(zhì)醇的水平，觀察長(zhǎng)期的吸入治療對(duì)皮質(zhì)醇的影響。既往有研究認(rèn)為，長(zhǎng)期大劑量ICS可對(duì)支氣管哮喘患者下丘腦一垂體一腎上腺皮質(zhì)軸產(chǎn)生一定的抑制作用[6]。也有研究證實(shí)長(zhǎng)期布地奈德霧化吸入未出現(xiàn)上述抑制作用的相關(guān)證據(jù)[7]。而我們的實(shí)驗(yàn)顯示盡管兩組間未顯示出差異性，但長(zhǎng)期雙劑量替卡松吸入還是能輕微提升血漿皮質(zhì)醇水平。不過(guò)本研究納入患者例數(shù)偏少，觀察時(shí)間偏短，且未進(jìn)行亞組分析，可能存在一定誤差，這將在下一階段繼續(xù)進(jìn)行探討研究。

綜上所述，我們的研究證實(shí)，相比于雙劑量的替卡松吸入治療，使用單劑量的替卡松加沙美特羅聯(lián)合吸人可以獲得相同的臨床治療效果，對(duì)氣道炎癥的控制也有同樣的抑制效果。因此，使用聯(lián)合吸人治療方案可減少激素用量及存在的不良反應(yīng)和潛在風(fēng)險(xiǎn)。

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