阿比特龍醋酸酯的合成

柯永新，薛金輝

（浙江工業大學藥學院，浙江 杭州 310014）

0 引言

阿比特龍醋酸酯是一種用于治療去勢抵抗性前列腺癌的口服CPY17酶抑制劑，它通過抑制雄激素的合成關鍵酶17-α羥化酶和C17、C20-裂解酶，來抑制前列腺患者體內腫瘤標志物前列腺特異性抗原（PSA）的水平[1-6]，使得腫瘤細胞萎縮，從而達到治療目的。該藥物商品名為Zytiga，化學名為 （3β）-17-（3-吡啶基）-雄甾-5，16-二烯-3醇醋酸酯，于2011年4月28日經美國FDA批準上市，是繼卡巴他賽后去勢抵抗性前列腺癌治療的又一突破，上市不久，便憑借良好的藥效和安全性，得到廣泛的認可，同年7月，在歐盟上市，2015年5月進入中國市場[7]。

目前報道的阿比特龍醋酸酯的合成路線，主要有兩條：（1）原料為去氫表雄酮醋酸酯（6）[8]，在有機堿 2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶（DTBMP）作用下，與三氟甲磺酸酐反應，生成3β-乙酰氧基雄甾-5，16-二烯-17-三氟甲磺酸酯，產物添加Pd-Cl2（PPh3）2催化劑，與二乙基（3-吡啶基）-硼烷發生suzuki偶聯反應得到目標產物阿比特龍醋酸酯（5），總收率48.7%。該路線步驟少，但要使用價格昂貴的三氟甲磺酸酐和二乙基（3-吡啶基）-硼烷。 （2）選用去氫表雄酮做原料（1）[9]，在硫酸肼催化下與水合肼作用，生成去氫表雄酮17-腙（2），再經四甲基胍 （TMG）催化，與碘單質反應生成17-碘代-雄甾-5，16-二烯-3β-醇（3），再在 PdCl2（PPh3）2催化下，與二乙基（3-吡啶基）-硼烷發生suzuki偶聯反應得到阿比特龍（5），最后乙酰化羥基得到阿比特龍醋酸酯（6），總收率41.5%。此路線仍然要使用到二乙基（3-吡啶基）-硼烷，而且還要消耗大量的碘單質，不經濟不環保。

本文對以上路線的缺點做了工藝上的改進，選用去氫表雄酮（1）做原料，稀硫酸催化，與水合肼縮合，添加三氯異氰尿酸（TCCA）進行氧化碘代，碘代產物（3）再與格式試劑（4）反應，經乙酰化得到阿比特龍醋酸酯（6），避免了二乙基（3-吡啶基）-硼烷的使用，減少了碘單質的用量，如圖1所示。

1 實驗

1.1 試劑與儀器

圖1 阿比特龍醋酸酯的合成路線

熔點用德國Büchi B-540熔點儀測定，核磁共振儀為Bruker Model AvanceⅢ 500 MHz。薄層色譜使用薄層硅膠板（TLC，煙臺江友硅膠），柱層析使用200～300目柱層析硅膠（青島海洋化工），其他所用試劑均為分析級。

1.2 去氫表雄酮17-腙（2）的合成

稱取3.0 g去氫表雄酮，加入60 mL乙醇，攪拌溶解，再加入1.83 g水合肼（85 w%）和0.22 g（0.05 mmol）稀硫酸（0.25 mol/L）的混合溶液，室溫下攪拌42 h，TLC監測反應完全，加入60 mL水，攪拌0.5 h，再放入300 mL水中自然析晶2 h，過濾，濾餅用水洗滌3次，收集濾餅，干燥得到白色固體粉末 3.08 g，收率 98%，mp：203℃～206℃，HPLC 檢測純度 99%，（文獻[10]：收率 98%，mp：204℃～206℃）。

表 征 數 據 ：1H NMR （500 MHz，CDCl3） δ 5.36 ～5.37 （m，1H，6-H），δ4.76 （s，2H，NH2），δ 3.50～3.55 （m，1H，3α-H），1.04（s，3H，18-H），0.87（s，3H，19-H）.

1.3 17-碘代-雄甾-5，16-二烯-3β-醇（3）的合成

稱取碘單質 0.8 g（3.3 mmol），溶解在 80 mL無水乙醚中，攪拌溶解，降溫至0℃，緩慢加入TCCA 0.9 g（3.7 mmol），控溫0℃滴加四甲基胍（TMG） 2.0 g（16.8 mmol），攪拌均勻，開始滴加去氫表雄酮腙（1.0 g，3.3 mmol）的四氫呋喃（35 mL）溶液，控制反應溫度0℃～5℃，滴加結束后，撤去冰浴，室溫下反應1 h，反應液過濾，濾液旋干溶劑，得到的油狀物在氮氣保護下于90℃下加熱4 h，加入適量乙酸乙酯回流，過濾，濾液分別用弱酸性的水、飽和食鹽水、純水洗滌，收集有機層，過濾，濃縮，得到黃色固體1.3 g，乙醇：水=2∶1重結晶，得到淡黃色固體1.1 g，收率83%，mp：172℃～175 ℃，（文獻[10]：收率 76%，mp：175 ℃～176 ℃）。

表 征 數 據 ：1H NMR （500 MHz，CDCl3） δ 6.14～6.15 （m，1H，16-H），δ5.35～5.36 （m，1H，6-H），δ 3.49～3.57 （m，1H，3α-H），δ 1.04（s，3H，18-H），δ 0.76 （s，3H，19-H）.

1.4 3-吡啶溴化鎂（4）的合成

取5.0 g 3-溴吡啶，加入50 mL無水四氫呋喃，氬氣保護，室溫下攪拌，緩慢滴加 32 mL（1 mol/L）異丙基溴化鎂的四氫呋喃溶液，滴畢，繼續攪拌3 h，得到3-吡啶溴化鎂的溶液，備用。

1.5 17-（3-吡啶基）-雄甾-5，16-二烯-3β-醇（5）的合成

取 1.67 g（9 mmol）3-吡啶溴化鎂，加入50 mL DMF，攪拌均勻，加入 1.76 g（4.5 mmol）17-碘代-雄甾-5、16-二烯-3β-醇、0.06 g 四（三苯基磷）鈀，于35℃下反應6 h，TLC監測，反應結束，加入0.5 mol/L稀鹽酸調節pH=2，室溫攪拌0.5 h，加入乙酸乙酯和水各50 mL，飽和碳酸氫鈉溶液調節水層pH=8，乙酸乙酯萃取三次，有機層加無水硫酸鈉干燥，過短硅膠柱，濾液旋干后，得淡黃色固體，正己烷重結晶，得到白色固體1.10 g，收率 75%，mp：229℃～233 ℃，（文獻[10]：收率 60%，mp：228 ℃～229 ℃）。

表征數據：1H NMR （500 MHz，CDCl3） δ 8.63（s，1H，Py 2-H），δ 8.46 （s，1H，Py 6-H），δ 7.65～7.66（d，1H，J=7.85 Hz，Py 4-H），δ 7.22～7.24 （dd，1H，J1=7.40 Hz，J2=4.40 Hz Py 5-H），δ 5.99～6.00（m，1H，Py 16-H），δ 5.39～6.40 （m，1H，Py 6-H），δ3.51～3.57 （m，1H，Py 3α-H），δ 1.07（s，3H，18-H），δ1.05 （s，3H，19-H）.

1.6 阿比特龍醋酸酯（6）的合成

取 17-（3-吡啶基）-雄甾-5，16-二烯-3β-醇0.101 g（0.29 mmol），依次加入乙醚 5 mL，三乙胺0.047 g （0.46 mmol），4-二甲氨基吡啶 0.2 mg，攪拌均勻，再加入乙酰氯 0.024 g（0.31 mmol），于室溫下攪拌7 h，TLC檢測反應完全后，抽濾，濾液濃縮，PE：EA=15∶1過柱處理，得到白色固體0.100 g，收率 90%，mp：144 ℃～146 ℃，（文獻[10]：收率 84%，mp：142℃～144℃）。

表征數據：1H NMR （500 MHz，CDCl3） δ 8.63（s，1H，Py 2-H），δ 8.46 （s，1H，Py 6-H），δ7.68～7.70 （dd，1H，J1=7.85 Hz，J2=1.65 Hz Py 4-H），δ 7.24～7.26 （m，1H，Py 5-H），δ 6.01～6.02 （m，1H，Py 16-H），δ 5.42～6.43 （d，1H，J=5.1 Hz Py 6-H），δ 4.60～4.65 （m，1H，Py 3α-H），δ 2.04 （s，3H，CH3CO），δ 1.09 （s，3H，18-H），δ1.05 （s，3H，19-H）.

2 結論

本路線重點在于利用氧化碘化反應，使得碘單質的用量減半，氧化劑TCCA廉價易得，投料操作簡單； 在 17-（3-吡啶基）-雄甾-5，16-二烯-3β-醇的合成上，利用3-吡啶溴化鎂替代了價格昂貴的二乙基 （3-吡啶基），且能夠獲得較好收率，適合工業化生產。