常見表現為甲黑線的疾病及其組織學改變

陳浩 吳侃 馬寒 孫建方

[摘要]甲黑線臨床較為常見，多種良惡性疾病均可表現為甲黑線。本文重點介紹甲黑素細胞疾病的組織病理表現，包括甲黑素細胞活化和黑素細胞增生，前者是指黑素細胞的數量沒有增加，但黑素細胞功能活躍，樹突明顯，常見于多種良性疾病；而后者是指黑素細胞的數量增加，可見于甲母痣和甲黑素瘤。在標記甲黑素細胞的免疫組化抗體中，HMB45較為敏感，也可加用SOX10或MITF來觀察。

[關鍵詞]甲黑線；黑素細胞活化；黑素細胞增生；甲下黑素瘤

[中圖分類號]R758.72 [文獻標志碼]A [文章編號]1008-6455（2018） 08-0006-03

甲黑線就是縱向黑甲（longitudinal melanonychia， LM），表現為甲板上出現的縱向分布的色素性條帶，色素帶從甲母質延伸到遠端甲板，可累及單個或多個指甲。縱向黑甲是由于甲板內有黑色素存在導致的，其形成的主要原因有兩種：黑素細胞活化和黑素細胞增生。黑素細胞活化指黑素細胞數目不增加，而產生的色素增多后形成LM，多種原因及疾病可出現黑素細胞活化；而黑素細胞增生指黑素細胞數量增多，導致其合成的色素增多，形成LM，常見的疾病是甲黑子、甲母痣和惡性黑素瘤。黑素細胞活化和黑素細胞增生的相對發病率在兒童和成人不同，成人的LM多為黑素細胞活化引起，而兒童LM則多為黑素細胞增生引起，最常見的是甲母痣。對于成人來說，由于LM可能是甲黑素瘤的首發表現，特別是單個甲板受累的時候，用于判斷皮膚黑素細胞病變的ABCDE法則可以適用于LM，也有專門適用于LM的ABCDEF法則來幫助臨床判斷，但仍需要進行活檢來明確。本文主要介紹正常甲的黑素細胞數量和分布及常見表現為縱行黑甲的疾病組織學改變。

1 正常甲的黑素細胞

與正常皮膚不同，正常甲的黑素細胞數量明顯較少，正常表皮黑素細胞約1150個/mm2，而甲母質僅約200個/mm2，而甲床更少，約50個/mm2，部分個體可缺如。Perrin等觀察5例正常人甲的黑素細胞，發現甲母質的黑素細胞為4?14個/mm2（平均6.86個），而甲床的黑素細胞為0?5個/mm2（平均0.43個）。正常黑素細胞活躍狀態不一，近端甲母質、甲床和約50%的遠端甲母質的黑素細胞均處于休眠狀態，而不產生黑色素。黑素細胞體積一般較小，可有樹突，但不明顯，細胞常位于基底層或者基底層上的2?4層生發層內。

由于HE染色下，甲母質基底層的角質形成細胞可呈短梭形或細長形，容易誤診為黑素細胞，而免疫組化可以用來區別兩者。此外，免疫組化也對良惡性甲黑素病變的區別有一定的幫助，其中HMB-45被認為是甲黑素細胞最敏感的標記，其敏感性要高于Mel-A、SOX-10、MITF，而S100敏感性最低，但由于HMB45表達于細胞漿，影響細胞核的觀察，所以大家常規會增加使用細胞核的標記（S0X-10或MITF），用于觀察陽性細胞核的大小和形狀。

2 甲黑素細胞活化（Melanocytic activation）

本病發生的原因較多，可能與外傷、妊娠、某些皮膚病（如：色素型甲乳頭狀瘤）或系統性疾病（如：Laugier-Hunziker綜合征）的甲表現、醫源性因素（服用某些藥物）、感染（如：真菌）、外傷和種族因素相關。發病率隨年齡增長而增加，臨床表現為單發或多發甲受累，色素條帶均勻或不均勻，顏色從淺褐色到黑色不等，色帶的寬度變化較大，多為2?4mm，邊緣清晰或模糊均可見到（見圖1）。甲板常常不光滑，但無破潰。甲黑素細胞活化組織學上，黑素細胞的密度沒有增加，但黑素細胞樹突明顯（見圖2），也可以觀察到含有色素的角質形成細胞，黑素細胞位于基底層或基底層上，體積正常或與角質形成細胞相當，形態正常，產生的黑素顆粒較細，黑素真皮內也可見到少量噬色素細胞和黑素。表現為多個甲受累的病變，常常不需要與黑素瘤鑒別，也不需要積極處理，部分患者去除誘因（藥物、感染和外傷）后可能自然緩解。當表現為單發病變時，則需要和早期的原位甲黑素瘤鑒別。

3 甲黑素細胞增生

3.1 甲黑子（Subungual lentigo）：兒童較成人常見，有的學者將本病和甲母質黑素細胞活化統稱為甲下黑素性斑片，但大部分學者還是認為本病存在輕度到中度的黑素細胞增多。臨床表現為單個指/趾甲的縱向黑甲和甲母痣無法鑒別（見圖3）。

組織學上，甲上皮皮突延長不明顯，黑素細胞輕度到中度增多（10?31個/mm2），但不成巢，細胞無異形或輕度不規則，主要位于基底層，可以局灶性呈Paget病樣分布，表皮內色素主要分布在下1/3，真皮內可見少數色素和噬色素細胞（見圖4?6）。本病主要需要和早期的原位黑素瘤相鑒別，后者黑素細胞也可呈輕度增生，但細胞形態多有不規則，體積常比角質形成細胞大，樹突明顯，呈多灶狀Paget病樣分布。

3.2 甲母痣（nevus of the nail matrix）：好發于兒童，先天或后天出現，也可以見于青年，表現為單個指/趾甲的界限清楚，粗細一致的縱向黑甲，甲板光滑，好發于拇指，約1/3的病例可累及甲皺襞（良性的、假Hutchinson sign）（見圖7）。

組織學上，可見黑素細胞以成巢分布為主，常位于甲母質，有時也可見于近端甲皺襞和甲下皮內，病變多為交界痣（見圖8?9），也可為復合痣，黑素細胞無異形。真皮淺層可見散在噬色素細胞。由于臨床會出現假性Hutchinson sign，組織學上部分患者黑素細胞成巢不明顯，常需要與原位黑素瘤鑒別，后者很少見于兒童，且常伴有明顯的異形細胞核及Paget樣播散。

3.3 甲下黑素瘤（subungual melanoma）：本病多見于成人，單發，好發于拇指和第一足趾甲。早期甲下黑素瘤常表現為單發的、顏色極不均一的LM，病變通常較寬，累及大部分指甲，顏色常不均勻，深淺色素帶相互交錯，邊緣不清晰。有的色素帶呈楔形，近端和遠端寬細不一，病變可累及周圍皮膚，尤其是近端甲皺襞和遠端甲下皮，即Hutchinson征陽性（見圖10）。可伴有甲板破壞，形成糜爛、潰瘍（見圖11）。

組織學表現為甲母質黑素細胞增生，可延伸至近端甲皺襞和甲床，表現為基底層黑素細胞數量增加，分布不均一，黑素細胞散在，偶見成巢，可見黑素細胞多灶狀、呈Paget樣分布于上皮內，瘤細胞核大深染，核漿比例大，染色質深，具有粗大黑色素顆粒和長而明顯的樹突（見圖12）。在真皮內可見較明顯的炎癥浸潤。充分發展的甲下黑素瘤表現為雀斑樣黑素瘤的特點，晚期腫瘤細胞可浸潤至真皮，形成侵襲性黑素瘤。成人，尤其是50歲以后出現單發LM，需要考慮本病，早期病變黑素細胞增生可不明顯，但若多于40個/mm2，則提示本病的可能性大。治療與肢端黑素瘤相同。

4 小結

縱向黑甲并不少見，多為甲的黑素細胞活化或黑素細胞增生形成。多發病變常為甲的黑素細胞活化導致，并不需要積極處理；兒童或青年人的單發病變，常為甲母痣或甲黑子，必要時可局部切除即可；成年人的單發病變，則需要密切觀察及隨訪，面診有經驗的醫師，盡早切除及行病理檢查以明確診斷。