地塞米松聯合慶大霉素在非哺乳期乳腺炎治療中的臨床應用

張亞男，呂建鑫，胡浩霖，曹欣華

(東南大學附屬中大醫院 乳腺中心，江蘇 南京 210009)

非哺乳期乳腺炎主要發生于非哺乳期的中年女性，分為特異性乳腺炎和非特異性乳腺炎，前者主要包括乳腺結核、真菌和寄生蟲感染等，而我們常說的非哺乳期乳腺炎指非特異性乳腺炎，主要包括肉芽腫性乳腺炎(granulomatous mastitis, GM)和漿細胞性乳腺炎(plasma- cell mastitis, PCM)或稱導管周圍乳腺炎(periductal mastitis, PDM)，約占乳腺良性病變的1.4%～5.4%[1]，是一類病因不明、臨床以反復發作的乳腺腫塊、乳腺膿腫、非周期性乳房疼痛、乳頭凹陷及竇道等為主要表現的疾病，該類疾病反復發作，遷延不愈，治療困難，對乳房外形的破壞作用強，給患者帶來極大的痛苦。現就本中心收治的15例非哺乳期乳腺炎的診療經驗報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本科2016年1月至2017年11月共收治經病理證實的導管周圍乳腺炎及肉芽腫性乳腺炎患者15例，均為女性，年齡31～43歲，中位年齡34歲，發病時間1周至半年，均為非哺乳期患病，其中無哺乳史2例，有哺乳史13例，其中2例有哺乳期乳腺炎病史。13例首次發作，2例反復發作。其中1例為高泌乳素血癥患者。

1.2 臨床表現

根據臨床表現將非哺乳期乳腺炎患者分為腫塊型與膿腫型，無竇道形成患者。9例腫塊型患者主要以腫塊、局部疼痛、可以伴有局部紅腫為主要表現，6例膿腫型患者以膿腫、疼痛、局部紅腫為主要表現，其中1例膿腫型患者在外院接受膿腫切開引流后10 d再次出現乳房腫塊來我院治療；有5例在外院接受靜脈抗生素應用1～2周后無緩解前來就診，1例外院接受口服激素治療2周效果不佳來本院就診，2例患者伴有先天性乳頭內陷。所有患者均行粗針穿刺活組織檢查，病理學證實為乳腺炎，其中5例為肉芽腫性乳腺炎，以小葉及周圍多種炎細胞浸潤、伴肉芽腫形成為主要特征(圖1)，10例為導管周圍性乳腺炎，以乳管擴張及大量漿細胞浸潤為主要特征(圖2)。有膿腔者予膿液普通細菌培養及藥敏實驗，結果均為陰性。患者的臨床表現見表1。

1.3 治療

膿腫型予B超引導下注射器穿刺抽取排膿。所有病例待明確病理診斷、排除炎性乳腺癌后，予腫塊局部地塞米松+慶大霉素注射治療。腫塊范圍較大者(≥4 cm)予地塞米松10 mg+慶大霉素4～8 ml/16～32萬U，多點注射于炎性腫塊深部，保證腫塊的各個部位均有藥物滲透，并予局部加壓包扎，一方面起到壓迫止血的作用，避免穿刺造成的血腫，另一方面可以加速藥物滲透，使藥物發揮最大效用；腫塊范圍較小者(<4 cm)予地塞米松5 mg+慶大霉素2～4 ml/8～16萬U，以同樣的方法多點注射于炎性腫塊深部，并加壓包扎。依據腫塊的大小及治療反應，每日或隔日進行治療，待病灶穩定后延長治療間隔時間。月經期間血管擴張、凝血功能異常，出血可能性大，故盡量避免月經期間局部注射治療。當病變穩定、病灶范圍≤3 cm后，結合患者乳房體積的大小，在盡量避免乳房變形的情況下可以考慮手術切除殘余病灶。若患者拒絕手術治療，在局部治療的維持下輔以中藥治療。伴有高泌乳素血癥的患者，同時給予溴隱亭治療。隨訪時間1～12個月。

圖1肉芽腫性乳腺炎病理切片圖HE×100

圖2導管周圍性乳腺炎病理切片圖HE×400

表1患者的臨床表現例

手術均以炎性腫塊為中心行病灶擴大完整切除，術中行快速病理檢查，避免穿刺活檢時病變漏診的發生。術中需徹底清除壞死組織至正常腺體，游離剩余正常腺體形成腺體組織瓣，修補缺損，重塑乳房外形。Ⅰ期縫合切口，放置負壓引流。

2 結 果

15例非哺乳期乳腺炎患者中6例為膿腫型，穿刺排膿與局部注射治療相結合，而9例腫塊型患者僅進行局部注射治療。其中12例患者效果滿意，在治療1周后腫塊縮小大于50%，占所有患者的80%(12/15)。1例腫塊型患者治療2周后病灶縮小不明顯，治療4周后病灶縮小至3 cm左右，行手術治療；1例膿腫型患者經穿刺抽膿及局部注射治療3周后，腫塊明顯縮小(50%)，但在月經前復發，腫塊增大明顯，再次治療2周后腫塊縮小，等待手術治療時機(圖3)；1例腫塊型患者治療1周后腫塊縮小至4 cm左右，經過之后2周的治療，病灶穩定，腫塊無明顯縮小，經與患者協調后手術治療。其中2例患者經局部治療后腫塊觸摸不清，患者暫時拒絕手術治療，口服中藥治療兩個月后停藥，隨訪半年，未見復發(圖4)；1例為外院切開引流2周后復發的患者，局部治療1個月后腫塊明顯縮小，病灶穩定，維持治療，等待病灶縮小及原切開引流切口愈合后手術(圖5)。其余9例患者均在局部治療1～3周后病灶范圍明顯縮小，行手術治療，隨訪1～12個月未見復發。其中1例患者術后3周切口滲液、愈合不良，經局部換藥后治愈。

3 討 論

非哺乳期乳腺炎又稱慢性乳腺炎，由Ewing在1925年首先提出，其類型包括非特異性慢性肉芽腫性小葉性乳腺炎、漿細胞性乳腺炎、淋巴細胞性硬化性小葉性乳腺炎、Zuska病等[2]。近年來，非哺乳期乳腺炎發病率逐年上升[3]，越來越受到重視。肉芽腫性乳腺炎與導管周圍性乳腺炎是最常見的非哺乳期乳腺炎，兩者臨床表現相似，細菌培養一般為陰性，與炎性乳腺癌較難從臨床角度進行鑒別，因此，組織病理學診斷是非哺乳期乳腺炎的唯一確診方法[4]。在臨床工作中，我中心15例患者均進行粗針穿刺組織病理學活檢，明確為肉芽腫性乳腺炎或導管周圍乳腺炎，排除炎性乳腺癌的可能。

a. 治療前左乳腫塊約10.5 cm×10.5 cm，伴膿腫形成，穿刺活檢病理證實導管周圍性乳腺炎；b. 穿刺抽膿聯合局部注射治療半個月后腫塊明顯縮小，約7.1 cm×7.1 cm，紅腫消退，無明顯膿腫

圖31例導管周圍性乳腺炎患者治療前后對比圖

a. 治療前右乳腫塊約6.18 cm×6 cm，無膿腫形成，穿刺活檢病理證實導管周圍性乳腺炎；b. 注射治療半個月后腫塊明顯縮小，約2.7 cm×2.5 cm，口服中藥維持1個月，半年隨訪無復發

圖41例導管周圍性乳腺炎患者治療前后對比圖

a. 外院切開引流兩周后復發，治療前右乳腫塊約10.4 cm×10.4 cm，未見明顯膿腫，穿刺活檢病理證實肉芽腫性乳腺炎；b. 局部注射治療1個月后腫塊明顯縮小，約4.8 cm×4.5 cm，繼續治療，等待病灶縮小及原切開引流切口愈合后手術治療

圖51例肉芽腫性乳腺炎復發患者治療前后對比圖

非哺乳期乳腺炎至今病因不明，眾多學者提出非哺乳期乳腺炎為器官自身免疫性疾病的理論，這也解釋了細菌培養陰性的原因。有學者認為非哺乳期乳腺炎患者存在著免疫功能紊亂，處于生育高峰年齡段或乳房炎性結塊面積較大或乳頭凹陷，對非哺乳期乳腺炎患者的免疫指標均有一定影響[5]。而在張超杰等[6]的綜述中，總結了大量的非哺乳期乳腺炎作為免疫性疾病的證據。因此，在治療過程中激素被廣泛應用。有研究[7- 8]表明，單純潑尼松作為非哺乳期乳腺炎的初始治療可獲得良好效果，其有效率高達77%～95．8%。本研究的結果(腫塊體積縮小50%以上者占80%)與之相一致。多數肉芽腫性乳腺炎予以激素治療后可促使病灶不斷縮小、穩定，減少乳腺切除范圍及對乳腺外觀的破壞，提高患者的手術滿意度[9]。并且，術前給予藥物治療縮小腫瘤包塊，便于術中明確腫瘤包塊的分界，徹底清除病灶組織，降低疾病復發率[10]。而在漿細胞性乳腺炎急性期應用地塞米松亦能收到滿意的效果[11]。

地塞米松是一種長效類糖皮質激素，具有很強的抗炎作用，能夠抑制多種原因造成的炎癥反應，包括感染性、物理性、化學性、免疫性及無菌性炎癥。在炎癥早期，地塞米松能通過抑制細胞免疫反應增加血管的緊張性，減輕充血、降低毛細血管的通透性，因此減輕滲出和水腫；同時抑制白細胞浸潤及吞噬反應，減少各種炎癥因子的釋放，從而改善紅、腫、熱、痛等癥狀。在炎癥后期，可通過抑制毛細血管和成纖維細胞的增生，延緩膠原蛋白、黏多糖的合成及肉芽組織增生，防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥[12]。在我中心接受局部注射治療的15例患者的治療過程中，我們發現地塞米松劑量超過10 mg后副反應明顯加重，主要表現為向心性肥胖、睡眠障礙、煩躁、情緒低落等。因此，在治療過程中注意觀察患者一般狀況及情緒變化，調整藥物劑量，尤其是避免長時間、大劑量地應用地塞米松，對于患者的疾病治療及生活質量的保證具有重要意義。

慶大霉素是一種在臨床上發揮著重要作用的氨基糖苷類抗生素，其具有抗菌譜廣、抗菌活性強、價格低廉等特點，在氨基糖苷類中為首選藥。口服吸收少，肌肉注射吸收迅速而且安全，血藥濃度1 h內達到高峰。雖然臨床長期大量的使用使得慶大霉素不可避免地出現了耐藥性，且具有一定的耳毒性和腎毒性[13]，但是這些副反應在停用后一般均可恢復正常。有研究認為，應用慶大霉素沖洗導管擴張性乳腺炎效果良好[14]。小劑量的慶大霉素安全性高，具有較大的優勢。在我們的治療中，無一例耳毒性、腎毒性發生。

在非哺乳期乳腺炎患者乳腺腫塊局部聯合應用地塞米松與慶大霉素進行治療過程中，使得藥物在病灶局部濃度達到峰值，注射后局部加壓包扎，一方面加速了藥物的局部滲透，最大化地發揮藥物作用；另一方面壓迫止血，避免穿刺過程中造成血供豐富的炎性病灶局部血腫形成。然而，對于非哺乳期乳腺炎的患者，手術仍然是降低復發率最重要的手段。通過局部治療，病灶范圍明顯縮小(<3 cm)、病灶穩定后適時選擇手術，進行病灶周圍的擴大切除，術后予局部整形，必要時創腔放置引流，是非哺乳期乳腺炎較為合理的治療方案。對于部分不愿意手術的患者，局部治療穩定病灶后予小劑量口服激素維持，并輔以中藥治療，也是延緩復發的重要手段。其次，在治療過程中，我們發現經前1周開始出現病情反復的情況，可能由于在經期或經前1周，病灶局部間質水腫減退而白細胞浸潤，溶酶體的穩定性遭到破壞，纖溶系統活性增強，血小板黏附減少，誘發炎性因子和炎癥反應而導致病變的反復及容易出血、形成血腫，另外，經期機體免疫功能降低，影響病情變化[15]。因此，局部治療需避開月經期。再者，患者飲食控制也很重要，盡量飲食清淡，避免發物的攝入。對于伴有高泌乳素的患者，溴隱亭降低泌乳素、減少乳腺泌乳也是輔助治療中的重要環節。

對于非哺乳期乳腺炎的治療，目前臨床研究得出的最有效的治療方法是病灶切除術，在激素治療病灶明顯縮小及穩定后行病灶擴大切除術，是理想的治療方案[16]。而對于漿細胞性乳腺炎，手術時徹底切除病灶及受累乳管是預防復發的關鍵[17]。本組病例均采用局部治療，待病灶穩定且病變范圍縮小至3 cm以內時，予病灶擴大切除術即切除范圍包括少量正常腺體組織，以保證炎性病灶切除完整、降低復發率。

地塞米松聯合慶大霉素進行非哺乳期乳腺炎病灶的局部注射治療，使得病灶局部血藥濃度達到最大化，大大地提高了藥物的作用，并且明顯降低藥物的全身不良反應，治療時間大大縮短，手術范圍明顯縮小，為手術治療創造了良好的機會。因此，非哺乳期乳腺炎局部應用地塞米松與慶大霉素安全有效，價格低廉，適合臨床推廣。