萘哌地爾與曲司氯銨治療遠端輸尿管結石伴膀胱過度活動樣癥狀的療效研究

唐慶來，呂建林，賈春萍，李愛，周興祝

(南京醫(yī)科大學附屬江寧醫(yī)院 泌尿外科，江蘇 南京 211100)

近年來，有關遠端輸尿管結石藥物排石療法的研究取得了一定的進展[1- 2]。a1D受體成為遠端輸尿管結石排石治療理想靶點，而萘哌地爾是a1D選擇性受體的拮抗劑，由于它作用在輸尿管壁內段，可以抑制輸尿管的基礎張力、蠕動頻率以及輸尿管收縮，代表了一種非侵襲和經(jīng)濟有效的藥物排石干預方式[3- 5]。同時，遠端輸尿管結石患者往往伴有尿頻、尿急等膀胱過度活動(overactive bladder,OAB)樣癥狀，嚴重影響了患者的生活質量，曲司氯銨是外周選擇性抗毒蕈堿活性的抗膽堿藥，具有抗副交感神經(jīng)作用，能降低逼尿肌張力，減少逼尿肌收縮，可減輕尿頻、尿急癥狀。鑒于萘哌地爾能促進遠端輸尿管結石的自排，曲司氯銨可緩解OAB樣癥狀，我們進行了一項隨機前瞻性研究以評估萘哌地爾與曲司氯銨聯(lián)合應用能否減輕OAB樣癥狀及促進遠端輸尿管結石的自排。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2014年9月至2016年11月119例遠端輸尿管結石患者納入本項前瞻性研究，患者年齡18～58歲，遠端輸尿管定義為距輸尿管開口2 cm內，所有患者依據(jù)B超、泌尿系平片(KUB)或靜脈尿路造影(IVU)、CT平掃明確診斷，并進行血、尿常規(guī)，尿培養(yǎng)以及生化檢查，結石的最大直徑以KUB或IVU所測的值作為依據(jù)。

1.2 納入及排除標準

研究對象來自我院泌尿外科門診，若患者單個結石大小在5～9 mm，并伴有OAB樣癥狀就可以入選。所有入選患者均遵循自愿原則，研究方案獲得本院倫理委員會的批準，患者本人知情同意。排除標準包括：尿路感染，殘余尿量大于40 ml，腎絞痛超過24 h，懷孕，閉角型青光眼，心動過速，重癥肌無力，胃潴留以及對萘哌地爾或曲司氯銨過敏者，對脫落或失訪的患者也未納入。

1.3 分組情況

119例患者被隨機分為3組：A組38例，服用萘哌地爾25 mg，1次·d-1，加上曲司氯銨安慰劑20 mg，2次·d-1；B組42例，服用萘哌地爾25 mg，1次·d-1，加上曲司氯銨20 mg，2次·d-1；C組39例，僅服用曲司氯銨20 mg，2次·d-1。所有患者隨訪2周，并指導他們每24 h攝入2 L以上的液體，治療期間若出現(xiàn)腎絞痛，應用消炎痛栓納肛對癥處理。

1.4 研究過程及參數(shù)

所有患者在治療第7天和第14天通過B超以及KUB復查來評估病情，記錄患者的腎絞痛發(fā)作次數(shù)以及消炎痛栓的用量，結石的排石情況以及排石時間。應用自制改良OABSS評分(源于OABSS量表的第1、2問題加上排尿感覺量表)評估患者的OAB樣癥狀(表1)，所有研究者在治療前、治療第3天和第7天均需進行排尿癥狀評分。在治療結束時進行Feriburg患者滿意度評分(FIPS評分)(1～6分)，此外，對治療期間藥物副作用進行記錄。每例患者隨訪2周結束后若未能成功排石，首先行體外沖擊波碎石(ESWL);若ESWL失敗，進行二次ESWL；若仍未能成功排石，進行輸尿管鏡鈥激光碎石術(URSL)[6]。

表1改良OABSS表

癥狀問題頻次評分尿頻和夜尿0～5 1. 你自早晨起床到晚上睡覺共排尿幾次?≤78～14≥15012 2. 你自晚上睡覺到早晨起床共有幾次排尿?012≥30123尿急1～5 沒有尿急01 輕度尿急12 中度尿急2～43 重度尿急≥54 急迫性尿失禁≥15總分1～10

1.5 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 3組療效比較

所有患者均完成了本項研究，3組間患者的年齡、性別、結石的左右側、患者體重指數(shù)以及平均結石大小差異無統(tǒng)計學意義(表2)。3組患者的排石率分別為84.2%(32/38)、83.3%(35/42)、59.0%(22/39)，C組與A、B組間差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.013)。K- M曲線(圖1)評估了同一時間各組患者結石排出情況，結果顯示C組與另外兩組的結石排出率差異有統(tǒng)計學意義。3組患者的平均排石時間分別為(7.88±2.15)、(8.03±1.99)和(10.13±2.18)d，C組與A、B兩組的排石天數(shù)差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。3組患者改良OABSS評分和FIPS評分差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001，表3)。

表23組患者一般資料及排石率比較

患者資料A組(n=38)B組(n=42)C組(n=39)P值平均年齡/歲34.26±8.3433.62±9.7835.69±8.780.576(男∶女)/例23∶1527∶1525∶140.928結石平均大小/mm6.74±1.226.64±1.236.49±1.170.657結石位置(左∶右)/例26∶1227∶1523∶160.688平均體重指數(shù)/kg·m-224.97±3.0225.36±2.9824.73±3.340.658排石率/%84.2(32/38)83.3(35/42)59.0%(23/39)0.013

圖13組患者排石時間與排石率關系kaplan-Meier曲線(P=0.013)

A組B組C組P值改良OABSS評分(3～10) 治療前6.29±1.496.43±1.296.36±1.290.900 治療后3 d5.79±1.442.67±0.792.79±0.61<0.001 治療后7 d3.68±1.022.10±0.532.28±0.56<0.001FIPS評分(1～6) 治療后2周2.64±0.831.89±0.782.93±1.04<0.001

2.2 不良反應

119例患者中有13例出現(xiàn)不良反應，包括口干、便秘、消化不良、鼻炎等，但癥狀均較輕微，未作特殊處理均自行緩解。

2.3 3組未排石患者的處理

所有病例中，共29例未排石患者(A組6例、B組7例、C組16例)行ESWL治療(多尼爾碎石設備)，7例碎石失敗的患者行二次碎石，結石排出；4例患者二次碎石失敗行URSL術，結石排出。輸尿管鏡下發(fā)現(xiàn)結石周圍黏膜水腫及息肉樣改變。

3 討 論

2015年歐洲泌尿外科協(xié)會(EAU)泌尿系結石指南認為，坦索羅辛是治療遠端輸尿管結石最常用的a受體阻滯劑，但研究表明，多沙唑嗪、阿夫唑嗪、特拉唑嗪、萘哌地爾、西洛多辛[7- 8]均可促進遠端輸尿管結石的自排。a受體可分為3個亞型(a1A、a1B和a1D)，其在遠端輸尿管的分布為a1D>a1A>a1B。因此，從理論上講a1D受體可作為藥物排石理想的靶點，有研究[4]顯示：萘哌地爾治療遠端輸尿管結石的排石率為72.1%，顯著高于觀察等待的對照組(30.2%)。萘哌地爾的排石率與坦索羅辛相當(70%～85%)。

目前仍未有證據(jù)支持抗膽堿能藥物可單一應用于藥物排石。大量的研究數(shù)據(jù)支持抗膽堿能藥物和a受體阻滯劑可聯(lián)合應用，Erturhan等[9]研究結果顯示：坦索羅辛能有效地促進遠端輸尿管結石排出，而托特羅定無特別的益處。近年來，我們應用托特羅定治療壁內段輸尿管結石，結果發(fā)現(xiàn)其雖不能提高排石率，但可以減輕尿頻、尿急和疼痛發(fā)作的程度及相關不適癥狀[10]。托特羅定可通過作用于M1～M5亞型的毒蕈堿受體來抑制平滑肌收縮。

2012年，我們曾進行了一項隨機、前瞻性的研究來評估萘哌地爾和托特羅定聯(lián)合應用在加速輸尿管壁內段結石自排中的作用，結果顯示：萘哌地爾和托特羅定聯(lián)合應用可加速結石自排，并能有效控制輸尿管壁內段結石的膀胱激惹癥狀[11]。2014年，我們評價了坦索羅辛和托特羅定聯(lián)合應用在遠端輸尿管結石自排和減少膀胱激惹癥中的作用，結果顯示：坦索羅辛和托特羅定聯(lián)合應用與單獨應用坦索羅辛相比，有相似的排石率和排石時間，而與單獨應用托特羅定組相比，有相似的排尿癥狀評分和疼痛評分[12]。

曲司氯銨具有M1、M2和M3型抗膽堿能受體的高親和力，已被FDA批準作為OAB的治療藥物。其對OAB安全、有效，可抑制膀胱逼尿肌的活動，減少急迫性尿失禁的發(fā)生。作為一個親水的極性的季胺結構的抗毒蕈堿劑，曲司氯銨極少通過肝細胞色素P450進行代謝，而是直接隨尿液排出體外，這一特點保證了其可能的有效性和耐受性。另一方面，因為其獨特的理化性質，季胺化合物很少能穿越完整的血腦屏障，因此，相對于叔胺劑等其他抗膽堿能藥物，季胺類藥物可能更不易產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用[13]。

本研究結果顯示：曲司氯銨并不能提高結石的排出率、減少排石時間，但治療前后患者OAB樣癥狀有了顯著改善；與之相反，僅用萘哌地爾排石率有了明顯提高，排石時間也顯著縮短，但治療前后OAB樣癥狀改善不明顯。而萘哌地爾與曲司氯銨聯(lián)合應用既能提高排石率、縮短排石時間，又可較好地改善患者OAB樣癥狀。此外，F(xiàn)IPS作為評價干預性治療和外科術后患者滿意度的問卷已普遍應用于臨床研究[14]，本研究中FIPS的應用使組間結果對比分析一目了然，統(tǒng)計分析顯示聯(lián)合應用組患者滿意度顯著高于另外兩組。綜上所述，萘哌地爾與曲司氯銨的聯(lián)合應用對遠端輸尿管結石的治療是安全、有效的，其既可以縮短排石時間，又能有效地緩解OAB樣癥狀，值得臨床推廣應用。