高維持劑量枸櫞酸咖啡因?qū)O超低出生體重兒呼吸暫停的臨床作用研究

王娟，姜善雨，周勤，余仁強，陳長春

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫婦幼保健院 新生兒科，江蘇 無錫 214002)

呼吸暫停(apnea of prematurity, AOP)是早產(chǎn)兒最常見疾病之一，在胎齡小于30周或體重小于1 kg的早產(chǎn)兒幾乎100%會發(fā)生呼吸暫停，咖啡因是防治早產(chǎn)兒呼吸暫停的主要藥物。目前研究認(rèn)為低維持劑量咖啡因可有效降低超低出生體重兒呼吸暫停的發(fā)生，但對于極早早產(chǎn)兒或極超低出生體重兒常須重復(fù)給予負(fù)荷量或加大維持量至10～15 mg·kg-1甚至更高[1- 2]。本研究通過前瞻性臨床對照研究，探討應(yīng)用枸櫞酸咖啡因預(yù)防極超低出生體重兒呼吸暫停的臨床療效，為枸櫞酸咖啡因用于早產(chǎn)兒呼吸暫停的防治提供理論和實踐依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

以2016年1月至2017年11月入住南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫婦幼保健院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(NICU)的早產(chǎn)兒為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：出生胎齡25～32周、出生體重<1 500 g的早產(chǎn)兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有先天畸形、遺傳代謝性疾病、轉(zhuǎn)院、放棄、死亡的早產(chǎn)兒。本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫婦幼保健院倫理委員會批準(zhǔn)，所有研究對象家屬知曉本研究目的和實施過程，并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 資料采集 由專人采集符合納入標(biāo)準(zhǔn)病例的臨床資料，包括性別、出生胎齡、出生體重、分娩方式、呼吸暫停、氣管插管、氧療天數(shù)(機械通氣、持續(xù)氣道正壓或無創(chuàng)通氣、高流量鼻導(dǎo)管給氧、其他氧療(氧濃度>21%)、用藥天數(shù)、住院天數(shù)、腦室內(nèi)出血(intraventricular hemorrhage，IVH)、壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(retinopathy of prematurity，ROP)、支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)等。

1.2.2 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)呼吸暫停診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：呼吸停止時間>20 s，伴有心率減慢(<100次·min-1)或出現(xiàn)青紫、血氧飽和度降低和肌張力低下。(2)IVH、NEC、ROP、BPD相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：參照《實用新生兒學(xué)》第4版診斷標(biāo)準(zhǔn)。(3)心動過速診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《實用新生兒學(xué)》第4版診斷標(biāo)準(zhǔn)，早產(chǎn)兒心率>195次·min-1。(4)高血糖診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《實用新生兒學(xué)》第4版診斷標(biāo)準(zhǔn)，全血血糖>7.0 mmol·L-1。(5)喂養(yǎng)不耐受[4]：多次出現(xiàn)喂養(yǎng)后嘔吐,胃殘余量超過喂入量的30%，腹脹，胃內(nèi)有咖啡樣物，第2周末喂入量<8 ml·kg-1·次-1，被禁食>2次。(6)撤機失敗[5]：撤離NCPAP后48 h內(nèi)患兒再次出現(xiàn)呼吸窘迫，血氣分析顯示呼吸性酸中毒和低氧血癥，自主呼吸不能滿足自身氣體交換，需重新使用NCPAP。

1.2.3 干預(yù)方法 采用系統(tǒng)隨機化法將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患兒分入低維持劑量給藥組和高維持劑量給藥組。各組用藥前均未發(fā)生呼吸暫停，低維持劑量給藥組生后24 h內(nèi)開始咖啡因治療，首劑負(fù)荷量為20 mg·kg-1，24 h后給予維持量5 mg·kg-1，1次·d-1，靜脈滴注或口服。高維持劑量給藥組生后24 h內(nèi)開始咖啡因治療，首劑負(fù)荷量為20 mg·kg-1，24 h后給予維持量10 mg·kg-1，1次·d-1，靜脈滴注或口服。停藥標(biāo)準(zhǔn)：糾正胎齡34周，連續(xù)5～7 d無呼吸暫停發(fā)作。

1.2.4 呼吸暫停監(jiān)測 新生兒呼吸暫停發(fā)作頻率是病情判斷、制定治療方案及療效判斷的最主要指標(biāo)。由于呼吸暫停具有可自我恢復(fù)性，若不密切注意臨床觀察或未引起嚴(yán)重心肺不良事件，不易被發(fā)現(xiàn)。此外，由于早產(chǎn)兒自主活動、胃食管返流等可導(dǎo)致心率、氧飽和度的波動，干擾臨床監(jiān)測。新型RAD- 5v脈搏血氧儀(Masimo, Irvine, CA, USA)可對患兒心率、脈搏氧飽和度進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測，且不受患兒運動的影響，數(shù)據(jù)記錄可經(jīng)通用串行輸出，可很好地解決呼吸暫停監(jiān)測的問題。

1.2.5 枸櫞酸咖啡因療效判定 枸櫞酸咖啡因含咖啡因有效成分為50%，吸收快且完全，用于早產(chǎn)兒的生物利用度接近100%，0.5 h達(dá)到有效血藥濃度(5～20 μg·ml-1)，其血漿半衰期長(101 h)，血漿濃度波動較小。結(jié)合枸櫞酸咖啡因的上述藥代動力學(xué)特點，本研究團隊制定如下療效判定標(biāo)準(zhǔn)：有效：用藥48 h內(nèi)無呼吸暫停發(fā)作或呼吸暫停明顯緩解(<3次·d-1)，呼吸節(jié)律基本正常；無效：用藥48 h后呼吸暫停仍反復(fù)發(fā)作(≥3次·d-1)。無效者改用更高級的呼吸支持，如經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣或呼吸機治療。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間均數(shù)比較采用獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料采用率表示，組間比較行卡方檢驗或者Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患兒的一般情況

共納入符合條件早產(chǎn)兒52例，低維持劑量給藥組27例，高維持劑量給藥組25例。男嬰26例，女嬰26例；超低出生體重兒11例，極低出生體重兒41例；25周2例，26周4例，27周6例，28周10例，29周20例，30周5例，31周2例，32周3例；47例患兒入院后給予無創(chuàng)呼吸機輔助通氣，5例患兒入院后給予有創(chuàng)呼吸機機械通氣，37例患兒應(yīng)用肺表面活性物質(zhì)(PS)。兩組間性別、分娩方式、胎齡、出生體重、有創(chuàng)呼吸機及PS使用率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2 兩組臨床療效的比較

兩組間呼吸暫停發(fā)生率、撤機成功率、氧療天數(shù)、用藥天數(shù)、住院天數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表1兩組間患兒出生基本情況比較

Tab1Comparisonofgeneralconditionsbetweenthetwogroups

組 別n男/例有創(chuàng)呼吸機/例PS使用/例剖宮產(chǎn)/例胎齡/周出生體重/kg低維持劑量給藥組2715(55.56)2(7.40)18(66.67)15(55.56)28.5±1.41.178±0.187高維持劑量給藥組2511(44.00)3(12.00)19(76.00) 8(32.00)28.6±1.81.135±0.197χ2值/t值0.6930.3160.5542.9200.2640.808P值0.4050.5740.4570.0870.7930.423

注：括號內(nèi)為百分率

表2兩組臨床療效的比較

Tab2Comparisonofclinicalefficacybetweenthetwogroups

組 別n呼吸暫停/例撤機成功/例氧療天數(shù)用藥天數(shù)住院天數(shù)低維持劑量給藥組2710(37.03)19(70.37)28.4±21.734.4±13.456.4±16.0高維持劑量給藥組258(32.00)20(80.00)27.1±25.131.6±14.855.4±17.5χ2值/t值0.1460.6470.1980.6960.216P值0.7030.4210.8440.4900.830

注：括號內(nèi)為百分率

2.3 兩組并發(fā)癥的比較

兩組間IVH、NEC、ROP、BPD發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3兩組并發(fā)癥的比較例

Tab3Comparisonofcomplicationbetweenthetwogroupscase

注：括號內(nèi)為百分率

2.4 兩組咖啡因不良反應(yīng)的比較

兩組間心動過速、高血糖、喂養(yǎng)不耐受、電解質(zhì)紊亂發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4兩組咖啡因不良反應(yīng)比較例

Tab4Comparisonofuntowardeffectbetweenthetwogroupscase

注：括號內(nèi)為百分率

3 討 論

AOP多見于胎齡<34周、出生體重<1 800 g的早產(chǎn)兒，多在生后3～5 d發(fā)生[4]。胎齡<29周、出生體重<1 000 g的早產(chǎn)兒幾乎全部發(fā)生AOP，出生胎齡越小，出生體重越低，AOP發(fā)生率越高，30～32周早產(chǎn)兒約50%，34～35周早產(chǎn)兒約7%[6]。闞清等[7]在超低/極低出生體質(zhì)量兒臨床回顧分析研究中發(fā)現(xiàn)，呼吸窘迫綜合征、IVH、NEC、ROP、PDA、BPD、敗血癥是極超低出生體重兒常見的并發(fā)癥，影響患兒的預(yù)后。咖啡因主要通過興奮呼吸中樞和增加外周化學(xué)感受器對二氧化碳的敏感性增加每分通氣量，減少呼吸暫停發(fā)作，具有起效迅速、有效血藥濃度范圍廣、半衰期長等獨特優(yōu)勢，是目前防治AOP最佳藥物之一，此外還能顯著降低早產(chǎn)并發(fā)癥的發(fā)生率及死亡率，改善早產(chǎn)兒的臨床預(yù)后[1, 8- 9]。目前大部分研究認(rèn)為首劑負(fù)荷量為20 mg·kg-1，維持量5 mg·kg-1·d-1可有效預(yù)防超低出生體重兒呼吸暫停，改善臨床預(yù)后[10]，但對于極超低出生體重兒預(yù)防性應(yīng)用咖啡因的時間及維持劑量尚未達(dá)成共識。

齊衛(wèi)斌等[2]對超低出生體重兒給予枸櫞酸咖啡因首劑負(fù)荷量為20 mg·kg-1，維持量5 mg·kg-1·d-1預(yù)防呼吸暫停，結(jié)果顯示可降低患兒呼吸暫停及需要機械通氣的發(fā)生率，減少氧療天數(shù)。本研究是在上述結(jié)果的基礎(chǔ)上，探討生后24 h內(nèi)應(yīng)用低維持劑量/高維持劑量枸櫞酸咖啡因?qū)Τ统錾w重兒的影響。本研究結(jié)果顯示，兩組間呼吸暫停發(fā)生率、氧療天數(shù)、用藥天數(shù)、住院天數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明早期高維持劑量應(yīng)用枸櫞酸咖啡因并不能提高臨床療效，與賈小紅等[11]研究結(jié)果一致。趙穎等[12]對平均胎齡(29.41±1.67)周、出生體重<1 500 g的早產(chǎn)兒，在生后24 h內(nèi)給予首劑負(fù)荷量為20 mg·kg-1、維持量5 mg·kg-1·d-1的枸櫞酸咖啡因預(yù)防呼吸暫停，結(jié)果表明早期低維持劑量應(yīng)用枸櫞酸咖啡因可降低AOP、PDA、IVH的發(fā)生率，減少住院天數(shù)，而NEC、BPD的發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)意義。另外一項單中心回顧性研究表明對生后3 d內(nèi)且出生體重≤1 250 g的早產(chǎn)兒給予咖啡因治療，降低了BPD的發(fā)生率，IVH、ROP、NEC的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[13]。Vesoulis等[14]研究結(jié)果顯示高維持劑量咖啡因并未降低IVH、ROP、BPD、PDA的發(fā)生率。徐頌周等[15]對出現(xiàn)呼吸暫停的早產(chǎn)兒分別給予首劑負(fù)荷量為20 mg·kg-1、維持量20 mg·kg-1·d-1和首劑負(fù)荷量為20 mg·kg-1、維持量10 mg·kg-1·d-1治療呼吸暫停，兩組間IVH、ROP、BPD、PDA的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明高維持劑量枸櫞酸咖啡因治療AOP并不能降低并發(fā)癥的發(fā)生率，與本研究結(jié)果一致。吳永芳等[16]在高劑量咖啡因應(yīng)用于極低出生體質(zhì)量兒的研究進(jìn)展中提示，高劑量咖啡因能顯著減少呼吸暫停的發(fā)生，降低撤機失敗率，減少上機時間，利于神經(jīng)發(fā)育。綜上分析出現(xiàn)結(jié)果不一致的原因可能與出生胎齡、出生體重、給藥時機、維持劑量、樣本量等因素有關(guān)，本研究納入早產(chǎn)兒平均出生胎齡、平均出生體重更低，這部分患兒呼吸中樞及呼吸器官發(fā)育極不成熟，PS更少，免疫系統(tǒng)發(fā)育不完全，更易受內(nèi)外環(huán)境影響使臨床處理更困難，AOP持續(xù)時間更長、發(fā)生率更高，IVH、NEC、ROP、BPD的發(fā)生率差異更大。但這一結(jié)論仍需要大量前瞻性隨機對照研究進(jìn)一步證實。

綜上所述，生后24 h內(nèi)高維持劑量應(yīng)用枸櫞酸咖啡因可能對極超低體重新生兒呼吸暫停臨床療效及預(yù)后無影響，故臨床工作中，避免預(yù)防性使用高維持劑量枸櫞酸咖啡因以減少大劑量的副作用，但確切結(jié)論仍需進(jìn)行大樣本、多中心臨床隨機對照研究進(jìn)一步證實。