Narcotrend指數指導下雙通道靶控輸注麻醉對老年患者術后早期認知功能的影響

馬麗，徐波，邵偉棟，張興安

(廣州中醫藥大學附屬廣州軍區總醫院 麻醉科, 廣東 廣州 510010)

術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是術后常見的并發癥，表現在記憶功能、反應速度及精細操作等方面能力的下降，可持續數天到數周，甚至可以引起永久性認知損傷[1- 2]。POCD最早見于心臟手術患者術后，后經觀察發現非心臟手術患者亦可出現POCD，在一項前瞻性多中心研究中，對1 218例非心臟手術患者隨訪發現術后1周POCD發生率為26%，術后3個月發生率為10%[3]。認知功能下降會造成并發癥增多、住院時間延長和術后死亡率增加等。保護認知功能不僅能提高手術患者生活質量,還可以降低術后死亡率[4]。而維持合適的麻醉深度、使用適量的麻醉藥物，可以使麻醉藥物神經毒性最小化、神經保護作用最大化。前期工作證實將Narcotrend指數(Narcotrend index, NI)作為反饋指標實現閉環靶控輸注麻醉在臨床工作中的可行性[5]，萬朝權等[6]的研究證明Narcotrend監測用于老年患者可以使麻醉深度控制更為理想。所以本實驗選擇通過NI指導優化麻醉給藥方法來觀察是否會減輕認知功能損傷。本研究旨在探討NI指導下的雙通道靶控輸注麻醉對老年患者早期術后認知功能的影響，并與單通道對比。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究已在clinicaltrials.gov注冊成功(ID：NCT03010098)，經本院醫學倫理委員會批準，并與患者或其家屬簽署知情同意書。選擇我院2016年10月至2017年6月期間擇期全麻仰臥位非心臟手術患者100例，其中腹部手術52例，胸部手術48例；患者年齡65～80歲；體質指數(BMI)18～25 kg·m-2；ASA分級為Ⅰ～Ⅲ級；術后住院時間≥7 d。病例排除標準：(1) 不愿進行全身麻醉和不愿參加試驗者；(2) 既 往有精神分裂癥、癲癇、帕金森病或重癥肌無力患者；(3) 圍術期出現昏迷，嚴重癡呆或者語言障礙無法溝通的患者；(4) 腦組織受損或者有顱腦手術史者；(5) 左心室射血分數<30%，嚴重竇性癥狀如竇性心動過緩(≤50次·min-1)、二度以上房室傳導阻滯無起搏器患者或者嚴重的肝功能受損患者(Child- pugh分級為C)；(6) 嚴重的腎功能受損(術前進行透析的患者)以及預期存活時間≤24 h的患者。剔除和脫落標準：(1) 腦電信號采集不良的患者；(2) 試驗過程中出現嚴重的并發癥；(3) 受試者依從性差，未按醫囑進行治療者；(4) 患者自行退出研究。符合上述4條中任意1條者，將從研究中剔除。患者采用隨機數字表法隨機分為雙通道組(S組)和單通道組(D組)兩組(n=50)。

1.2 方法

常規禁飲禁食，無術前用藥。入室后開放上肢靜脈通路，常規監測心電圖(electro- cardiogram，ECG)、血壓(blood pressure，BP)和血氧飽和度(oxygen saturation of pulse，SpO2)，并行橈動脈穿刺置管監測有創動脈壓，連接心排量及壓力監測傳感器(愛德華上海醫療用品有限公司，型號MHD8)監測心指數(cardiac index，CI)、心輸出量(cardiac output，CO)、每博變異指數(SVV)。連接NI監測儀(Bad Bramstedt公司，德國)，電極片貼于前額發際線中點和兩側顳部。每5 s收集1次NI。

S組采用Agilia TIVA輸注泵(Fresenius Kabi公司，法國)，丙泊酚(批號5A170409，廣東嘉博制藥有限公司，中國)設置為Schnider 效應室模型，瑞芬太尼(批號：6170314，宜昌人福藥業有限責任公司)設置為Minto效應室模式。麻醉醫師先根據臨床經驗選擇丙泊酚初始靶濃度(Ceprop)，然后按以下原則確定瑞芬太尼的初始靶濃度(Ceremi)：如果Ceprop<2.5 μg·ml-1，則Ceremi=3 ng·ml-1；如果2.5 μg·ml-1≤Ceprop≤2.9 μg·ml-1,則Ceremi=3.5 ng·ml-1；如果Ceprop>2.9 μg·ml-1，則Ceremi=4 ng·ml-1。D組麻醉醫師根據患者身高和體重等參數，經驗性地調控丙泊酚和瑞芬太尼輸注速度，丙泊酚靶濃度設置為2～4 μg·ml-1，瑞芬太尼采用輸液泵(Fresenius Vial公司，德國)泵注，速度0.25～4 μg·kg-1·min-1。意識消失時靜脈注射順式阿曲庫銨0.15 mg·kg-1。當NI<46時置入氣管導管，行機械通氣，VT8～12 ml·kg-1，呼吸頻率(respiratory rate，RR)12次·min-1，吸∶呼為1∶2，維持呼氣末二氧化碳分壓(end- tidal carbon dioxide partial pressure,PETCO2)35～45 mmHg，維持SVV<13%。每5 min調節1次丙泊酚和瑞芬太尼靶濃度。S組依據公式Ce(m)=Ce(m- 1)[1+NI誤/K]調節丙泊酚、瑞芬太尼靶濃度[5]，維持NI在26～46，且以中間值36為目標值；靶濃度維持范圍：丙泊酚1.0～7.5 μg·ml-1，瑞芬太尼2～8 ng·ml-1。D組調節依據個人經驗，維持NI為26～46。兩組患者術中若出現血壓增高、心率加快、面色潮紅、體動或NI不在范圍內等情況可以隨時進行調節，并適當給予血管活性藥物以維持血流動力學穩定。手術結束后待患者自主呼吸恢復,給予新斯的明拮抗殘余肌松，待患者具備拔管指征后拔除氣管導管，送至麻醉恢復室(PACU)，面罩吸氧并進行常規監測。手術結束前30 min，地佐辛10 mg、氟比洛芬酯100 mg和鹽酸帕諾洛司瓊0.5 mg用生理鹽水稀釋到100 ml，靜脈滴注。術后鎮痛選擇經靜脈患者自控鎮痛(patient controlled intravenous analgesia, PCIA)，配方為地佐辛5 mg·(10 kg)-1、鹽酸帕諾洛司瓊0.75 mg和右美托咪定0.4 mg用生理鹽水稀釋到120 ml，持續輸注劑量2 ml·h-1，單次追加量2 ml·次-1，鎖定時間10 min。

1.3 觀察指標

簡易智能量表評分(Mini- mental State Examination，MMSE)和視覺模擬評分(Visual Analogue Scale，VAS)分別于術前1 d、術后3 d和術后7 d進行。記錄患者性別、年齡、BMI、教育背景、ASA分級、合并高血壓或糖尿病、手術類型、手術持續時間、丙泊酚和瑞芬太尼用藥量及術前1 d、術后3 d、術后7 d MMSE和VAS評分。

1.4 統計學處理

采用SPSS 19.0進行統計分析，計量資料以均數±標準差表示,組內比較采用成組樣本t檢驗，組間比較及組間各參數不同時間點之間的比較采用重復測量設計的方差分析；計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者一般資料和手術持續時間比較

本實驗共收集病例100例，1例患者丟失，1例患者拒絕隨訪，最后共98例患者完成研究，其中S組48例，D組50例。隨訪發現所有患者均無術中知曉。患者性別、年齡、BMI、教育背景、ASA分級、手術類型、手術持續時間在兩組間差異無統計學意義(P>0.05，表1)。

表1兩組患者一般資料及手術持續時間比較

Tab1Comparisonofgeneraldataanddurationofsurgeryintwogroups

組別(女/男)/例年齡/歲BMI/kg·m-2教育背景(小學/初中/高中)/例ASA分級(Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ級)/例手術類型(腹部/胸部)/例手術持續時間/hS組16/3263.88±9.3521.97±2.246/23/198/24/1627/214.32±1.40D組17/3366.70±7.6021.52±2.1810/24/1612/26/1228/224.11±1.31t/χ2值0.9450.7630.6220.9620.2380.5510.404P值0.5570.0920.2450.8780.4920.3380.702

2.2 兩組丙泊酚與瑞芬太尼用藥量比較

丙泊酚用藥量S組較D組低[(1 327.58±516.33) mgvs(1 548.56±621.52) mg]，差異有統計學意義(F=3.993，P=0.049)。瑞芬太尼用藥量S組較D組高[(2.89±0.98) mgvs(2.18±0.70) mg]，差異有統計學意義(F=4.159，P=0.044)。

2.3 兩組不同時間點MMSE評分及VAS評分比較

S組和D組的組內觀察結果顯示，與術前相比，術后3 d和7 d MMSE評分顯著下降(術后3 d：t=14.384，P=0.021;術后7 d：t=5.751，P=0.012)。術后7 d MMSE評分與術后3 d相比顯著升高，差異有統計學意義(t=-5.755，P=0)。S組和D組的組間比較結果顯示，S組術后3 d和7 d MMSE評分顯著高于D組(術后3 d：F=9.272，P=0.003；術后7 d：F=4.927，P=0.029)(圖1)。術后3 d VAS評分兩組差異無統計學意義(3.02±1.18vs3.60±0.99)(F=0.782，P=0.379)；術后7 d兩組VAS評分差異無統計學意義(1.50±1.54vs1.36±0.63)(F=1.434，P=0.234)。

與D組比較，aP<0.05

圖1兩組不同時間點MMSE評分比較

Fig1ComparisonofMMSEscoresatdifferenttimepointintwogroups

3 討 論

本研究中S組是模擬閉環靶控輸注麻醉的一種麻醉方式，并將NI作為反饋指標調節丙泊酚和瑞芬太尼靶濃度以迅速達到并維持目標麻醉深度。研究結果表明，兩組術后認知功能與術前相比均下降，但與D組相比，S組認知功能損傷較輕，可見NI指導下雙通道閉環靶控輸注麻醉對認知功能有一定的保護作用。

越來越多的科研和臨床案例表明麻醉藥物可以引起大腦形態和功能的改變，對老年患者的影響尤為顯著。這可能是因為老年人神經元和突觸數目減少、功能下降，神經遞質紊亂以及潛在毒性產物蓄積，這些過程均導致大腦儲備能力逐漸喪失，對各種損傷包括全麻藥物的神經毒性敏感性增加[7- 8]。

丙泊酚是一種高脂溶性的靜脈麻醉藥，具有起效快、持續時間短、蘇醒快而完全等優點，有研究表明丙泊酚通過增強GABAA受體功能抑制海馬細胞突觸的長時程增強表達而保護學習和記憶等認知功能[9- 10]。因此，選擇丙泊酚作為本次實驗患者的麻醉用藥。已有研究證明圍術期疼痛會造成POCD的發展[11]，充分鎮痛對于預防POCD必不可少。本研究兩組術后VAS評分差異無統計學意義，說明術后鎮痛在兩組間無差異，因此，術中充分鎮痛是本研究S組術后3 d認知評分優于D組的可能原因。瑞芬太尼是芬太尼類μ型阿片受體激動劑，1 min左右即可在人體內達到血-腦平衡，能夠在血漿和組織中代謝，不受肝、腎功能的影響，起效快且維持時間短，與芬太尼和吸入性全身麻醉藥品異氟醚相比，具有在人體中代謝快、患者術后清醒時間短等優點。研究顯示術中瑞芬太尼可通過SOCS- e基因的表達增加及細胞因子IL- 6、IL- 10和血漿降鈣素原的快速應答輕微抑制炎癥反應，延長免疫系統激活時間[12]。已有許多循證醫學證據表明，神經炎癥反應確實參與了POCD的發生發展過程。也有研究指出瑞芬太尼相對芬太尼、七氟醚，術后認知損傷恢復更快[13]。

靶控輸注是一種基于藥代動力學和藥效動力學研究并與現代計算機技術相結合的輸注技術，它可以根據個體的需求使用藥物房室模型計算和制定個體的給藥方案，并能夠通過人工調節目標的血漿藥物濃度或效應室藥物濃度對麻醉深度進行適當的控制和維持。TCI技術可以快速達到并維持預期麻醉深度，更為精確地預測某一時刻下的血漿藥物濃度或效應室藥物濃度，增加了麻醉的可控性。

利用Narcotrend、腦電雙頻指數(BIS)進行麻醉深度監測已經是當今麻醉的趨勢，也有許多研究證實在一定麻醉深度范圍內麻醉深度的控制與POCD的發生密切相關。Deiner等[14]報道腦電爆發性抑制有利于保護認知功能，并認為深麻醉是POCD的有效預防措施。Kang等[15]研究表明，維持麻醉深度在D2(NI分級)階段，也就是NI 37～46，可以更好地預防POCD的發生。我們前期的工作也證明NI 26～46是比較合適的麻醉深度[5]。在臨床中既要防止麻醉過淺造成術中知曉，又要避免麻醉過深所致神經抑制過度。

丙泊酚和瑞芬太尼復合雙通道靶控輸注麻醉選擇了當前有利于保護認知功能的麻醉藥物，而且結合Narcotrend的指導和靶控輸注的合理應用，不僅可以實現藥物使用最大程度的精準化，也可以在術中維持合適的麻醉深度，減少術后并發癥如術中知曉，還可以抑制術后炎癥反應[16]。所以丙泊酚和瑞芬太尼雙通道靶控輸注麻醉不僅是結合其藥理、藥效的科學的輸注技術，而且是對患者的預后有著積極作用的麻醉技術。

MMSE量表是目前評價老年患者認知功能常用的評分量表，其包含以下7個方面：時間定向力、地點定向力、即刻記憶、注意力及計算力、延遲記憶、語言和視空間。通過問答方式定量評估患者認知功能，簡便易行，具有較高準確性。據報道其特異性為82%,敏感性為87%[17]。所以本實驗選擇MMSE評分作為評估標準。

綜上所述，Narcotrend指導下雙通道靶控輸注麻醉能夠維持穩定的麻醉深度和足夠的鎮痛效果，且能適應個體差異性使丙泊酚和瑞芬太尼用藥達到最大程度精準化，使該種麻醉管理方式可以對老年患者術后認知功能有一定保護作用。這為以后研究閉環靶控輸注麻醉提供了一定理論基礎。本實驗雖然證明Narcotrend指導下的雙通道靶控麻醉確實有利于保護老年患者認知功能，為臨床工作者提供了一種思路，但是本實驗樣本量少，未證實兩組術中血流動力學及術后并發癥如低氧血癥等對POCD發生率的影響是否不同。此外，本研究僅觀察術后7 d患者的認知功能，兩組間長期認知功能水平是否存在差異，仍然需要繼續觀察。