體外膜肺氧合聯合持續性腎替代治療對心外科危重患者預后的影響

周伯頤 樓 松 龍 村 于 坤 吉冰洋 劉晉萍 黑飛龍

體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)是一種機械輔助治療技術，可以在一段時間內部分替代心肺做功，為機體提供循環和呼吸支持，使心臟和/或肺得到暫時休息。ECMO目前多應用于難治性呼吸和/或循環衰竭的患者。對于成人心臟手術后難治性心源性休克，ECMO是這類患者主要的救治方式。這類患者由于心肺功能嚴重衰竭、大量血管活性藥物應用，ECMO輔助后的缺血再灌注損傷以及全身炎癥反應，易出現循環超負荷(fluid overload，FO)和急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)，導致患者病死率增加[1-4]。同時腎損傷也是ECMO的并發癥之一，大量研究表明接受ECMO治療的患者腎損傷的發生率比未接受者增高[5-7]。持續性腎替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)是一種長時間持續的體外血液凈化治療方法，以替代受損的腎功能，其主要作用是持續穩定的控制氮質血癥和水電解質平衡，清除循環中的炎性介質，穩定血流動力學，改善營養有利于營養支持治療。根據ELSO的數據在ECMO支持的患者中，約有36%需要同時接受CRRT治療[8]，而在某些單中心研究報道中，這一比例高達50%[9]。本研究回顧分析阜外醫院5年內成人ECMO患者，評估ECMO聯合CRRT治療較單純ECMO治療對成人患者臨床預后的影響。

資料與方法

1.一般臨床資料 自2010年1月至2014年12月共5年期間,67例接受ECMO治療的成人患者。根據患者是否同時接受CRRT治療分為單純ECMO組與ECMO組合并CRRT組。其中單純接受ECMO治療的患者35例，平均年齡(46.69±14.30)歲；接受ECMO合并CRRT治療的患者32例，平均年齡(49.09±16.06)歲。

并發癥定義為：出血：難以控制的胸腔內出血或填塞，補充凝血因子后仍需要再次開胸止血。腎衰竭：出現少尿或無尿，血肌酐>132μmol/L，需要利尿劑或透析治療。感染：血培養和/或其他體液培養陽性，需要更換抗生素，合并或不合并白細胞計數和體溫上升。溶血：血色素尿，血漿游離血紅蛋白水平增加。神經系統并發癥：主要依靠臨床表現判斷，如淡漠或昏迷。DIC：即使輸入濃縮血小板，血小板計數持續減少；減低肝素用量，ACT時間持續延長；凝血酶原時間延長至正常值三倍以上；有臨床出血癥狀存在。高膽紅素血癥：血漿直接膽紅素>2g/L，間接膽紅素>13g/L或總膽紅素>15g/L。

本研究屬于觀察性研究，不改變現有診療方法，所分析的資料不涉及任何患者隱私，因此不需要取得患者的知情同意。

2.體外膜肺氧合系統 67例患者均為VA ECMO，其中中59例經股動靜脈建立ECMO，8例(單純ECMO組6例，ECMO合并CRRT組2例)經右心房、股動脈建立ECMO。ECMO設備：均使用離心泵血液驅動，膜式氧合器串聯于系統中，流量探頭、氧飽和度及血球壓積探頭(Bio-Probe Flow Transducer (Medtronics, Minneapolis, MN)和靜脈負壓監測接頭。模肺包括美敦力膜肺(medtronic minimax plus oxygenator，medtronic inc, Minneapolis, USA)及優斯特拉(Jostra Quadrox, Maquet cardiopulmonary AG, Germany)膜肺。全套ECMO系統，包括插管、循環管道、膜肺及離心泵頭均為肝素涂抹(Carmeda BioActive Surface, Carmeda, Upplands Vasby, Sweden)。

3. 持續性腎替代治療系統 CRRT系統統一采取連續靜脈-靜脈血液透析濾過模式(CVVHDF)，將連續腎替代治療設備(Prismaflex透析系統，M100血濾器套包；或multiFiltrate 透析系統，Kit9CVVH1000血濾器套包)連接至ECMO環路或者單獨進行深靜脈穿刺行CRRT，目標血流量及廢液量分別為100～200mL/min和25～35mL5kg-15h-1),具體參數由臨床醫師決定。

4. 統計學方法 所有數據采用SPSS20.0進行統計學分析。采用PP圖進行正態性檢驗。符合正態分布的計量資料以均值±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗。非正態分布的計量資料以中位數(25%,75%)表示,采用秩和檢驗Mann-Whitney U test。計數資料以頻數表示，比較采用卡方檢或Fisher精確檢驗。以P<0．05為差異有統計學意義。

結 果

1.67位患者中單純接受ECMO治療的患者35例，平均年齡(46.69±14.3)歲；接受ECMO合并CRRT治療的患者32例，平均年齡(49.09±16.06)歲。單純ECMO組中5例未接受外科手術，無二次手術患者，體外循環時間為(309.31±134.74)min，阻斷時間(115.74±68.26)min。ECMO聯合CRRT組1例未接受外科手術，3例二次手術患者，體外循環時間為(273.30±126.35)min，阻斷時間(110.83±79.41)min。患者基本情況見表1。兩組患者接受手術情況見表2。

2.單純接受ECMO治療的患者35例， ECMO持續時間為(109.44±60.63)h，ICU時間288(198,474)h，呼吸機時間197(119,325)h，死亡10例，病死率28.6%；接受ECMO聯合CRRT治療的患者32例，平均年齡(49.09±16.06)歲，ECMO時間(123.69±58.55)h，ICU時間282(158,668)h，呼吸機時間241(141,529)h，死亡18例，病死率56.2%。兩組間差異有統計學意義(P=0.022)，見表3。

表1 患者的一般資料

注：AST：天冬氨酸轉氨酶；ALT：丙氨酸轉氨酶；TBIL：總膽紅素；Bun：尿素氮

表2 兩組患者手術情況

表3 兩組的臨床轉歸

3.在并發癥方面 比較兩組在出血、感染、血栓、下肢并發癥、溶血、氧合器滲漏、腎功能不全、肝功能不全、神經系統并發癥、多器官衰竭(MODS)、彌散性血管內出血(DIC)、高膽紅素血癥、消化道出血等方面的發生情況。其中單純ECMO組1人發生MODS，ECMO聯合CRRT組6例發生MODS，兩組差異有統計學意義(P=0.048)。在其他并發癥方面兩組差異無統計學意義，見表4。

表4 兩組并發癥發生情況(例)

4.在輸入血制品方面 單純ECMO組輸入紅細胞14(5,37)U、ECMO聯合CRRT組輸入紅細胞29(18,37)U，兩組差異具有統計學意義(P=0.025)；單純ECMO組輸入血漿1 800(1 200,3 600)mL，ECMO聯合CRRT組輸入血漿3 300(1 800, 5 000)mL；單純ECMO組輸入血小板4(2,8)U，ECMO聯合CRRT組輸入血小板6(3,10)U，在血漿、血小板輸入量方面,兩組差異無統計學意義，見表5。

表5 兩組輸入血制品情況

討 論

本研究發現，ECMO聯合CRRT組患者院內病死率較單純ECMO組增高(56.2%vs.28.6%，P=0.022)；在并發癥方面，聯合治療組MODS發生率增加(12.5%vs.2.9%，P=0.048)；在血制品輸入方面，聯合治療組輸入紅細胞量增加[29(18,37)vs.14(5,37)，P=0.025]。

ECMO聯合CRRT組患者院內病死率增高。這一結果并不能說明在成人ECMO患者中聯合CRRT治療會增加院內病死率。當ECMO患者需要聯合CRRT治療時，意味著患者已經發生了液體超負荷或者腎衰竭，這部分患者本身存在病情更重病死率增加的風險[1-4]。接受ECMO聯合CRRT治療的患者其臨床結果文獻報道結果差異很大。ASkenazi等[2]對比了新生兒和兒童中，發現ECMO聯合CRRT治療的患者病死率是單純ECMO治療患者的2.6～2.9倍。Kolovos等[11]發現在兒童患者中，心臟手術后應用ECMO聯合CRRT治療的患者病死率是應用單純ECMO治療患者的5倍。而在Song[12]等的研究中得到的結論是ECMO聯合CRRT治療并不增加兒童患者的院內病死率。另外三項針對成人患者的研究[13-15]ECMO聯合CRRT治療的病死率達到62.1%、73%和80%。從目前的文獻報道結果來看，接受聯合治療的患者病死率居高不下， 這也在一定程度上說明了接受CRRT治療的ECMO患者本身存在病情重、病死率高的風險。Yan等[14]的研究發現按照RIFLE分級的F(failure of kidney function)級別和AKIN標準3期級別是院內死亡的獨立危險因素。而在其他一些文獻中[12-13]也有學者提出對于特定的患者，應該盡早使用CRRT才是更加有效的安全策略。

接受ECMO聯合CRRT治療的患者本身存在病情重、病死率高的風險這一點在本研究中也可以從以下兩方面側面證實。第一，從兩組患者并發癥情況來看，ECMO聯合CRRT組患者MODS發生率高于單純ECMO治療組，兩者差異有統計學意義(P=0.048)，ECMO患者發生MODS病死率明顯升高[16]，另外ECMO聯合CRRT組發生感染的患者12例，單純ECMO組患者6例感染，雖然差異無統計學意義，但數量上前者明顯增多。這說明ECMO聯合CRRT治療組的患者發生并發癥多，病情較重；第二，在對接受ECMO聯合CRRT治療的患者組中，死亡組與存活組相比ECMO時間和CRRT時間雖差異無統計學意義。但死亡組的ICU時間和呼吸機時間卻比單純ECMO治療組縮短，兩者差異有統計學意義。這一結果的原因可能是接受ECMO聯合CRRT治療的患者由于病情危重或出現嚴重并發癥導致患者病情快速進展從而死亡。

我們推測聯合治療本身不會增加患者的病死率，聯合治療組病死率增高是由于該組患者本身病情危重。目前的大多數研究結果認為ECMO患者出現AKI應盡早聯合CRRT治療以提高患者生存率[12-13,15-16]，而對于ECMO患者究竟何時才是適合聯合CRRT治療的最佳時機還需要進行進一步前瞻性研究。

ECMO期間可能會出現各種并發癥。Mehta等[17]對1 279例ECMO病例分析，ECMO中發生出血并發癥的患者占48．3%，腎功能不全30．7%，感染11．3%，神經功能不全11．9%，血栓/栓子9．6%，溶血5．1%及ECMO系統及設備問題3．6%。CRRT在臨床應用中也會出現各種并發癥[18],常見并發癥包括出血、血腫、血栓、感染和膿毒血癥、過敏反應、低血壓、營養不足、低體溫、心律失常等等。兩者聯合應用時由于ECMO本身可以提供一定的流量，同時具有變溫的功能，在一定程度上可以解決由于CRRT造成的低血壓、低溫等問題。在其他的臨床研究中[12-13]也沒有發現ECMO聯合CRRT治療增加并發癥發生率。但是有研究[12]提出兒童中ECMO聯合CRRT治療會增加血小板的輸入量，作者在討論中分析很可能由于CRRT導致血小板減少，而血小板的輸入則減輕了出血的發生。我們的研究得到的結果是ECMO聯合CRRT治療組的MODS的發生率增高。究其原因可能為MODS本身就是CRRT的適應癥之一，由于發生MODS的患者病情更重而使用了CRRT治療。當然這種推測還需要進一步的前瞻性研究來驗證。本研究在并發癥方面的結果與目前文獻報道的結果基本一致，對此認為ECMO聯合CRRT治療并不會增加并發癥的發生率，兩者的聯合治療是安全的。

在應用血制品方面，本研究發現應用ECMO聯合CRRT治療的患者輸入紅細胞量高于單純應用ECMO治療的患者[14(5，37)vs. 29(18，37)U]，兩組差異有統計學意義(P=0.025)。在血漿和血小板輸入量方面與單純接受ECMO治療的患者，差異有無統計學意義(P=0.068、P=0.227)。在關于嬰幼兒、兒童的研究中 Song等[12]提出兒童中ECMO聯合CRRT治療會增加血小板的輸入量，關于成人的研究中[13]單純ECMO組與ECMO聯合CRRT治療組在輸入紅細胞、血漿、血小板方面，差異無統計學意義。在本研究中雖然在并發癥方面出血的發生率，兩組間差異無統計學意義，但是紅細胞輸入量卻較單純ECMO組增加。對此考慮本研究中在統計并發癥出血發生時的標準是難以控制的胸腔內出血或填塞，補充凝血因子后仍需要再次開胸止血。而聯合治療組可能出現血紅蛋白水平緩慢下降沒有達到開胸止血的標準，但仍需輸入紅細胞維持氧代謝，另外在接受聯合治療的重癥患者中尚無統一的輸血指征。還需要進一步的研究明確紅細胞輸入量增高與聯合治療組臨床預后是否相關，并且制定統一的對于接受聯合治療重癥患者的輸血標準。

本研究作為回顧性研究，且病例數較少，尚有許多不足之處。希望有條件進行前瞻性隨機對照研究從而獲得更明確的結果。