家族性高膽固醇血癥患者心血管系統病變臨床特點的分析

武文峰 溫文慧 吳 月 楊 婭 王綠婭

家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia，FH)是常見且嚴重的常染色體顯性遺傳性疾病，以LDL-C水平升高、皮膚黃色瘤、早發冠心病為三大特征。分為純合和雜合兩種類型。FH純合患者罕見，表現出極端的臨床特征—血漿LDL-C為正常人的 6～8 倍，皮膚多部位黃色瘤，兒童期即發生冠心病甚至心肌梗死[1]；雜合FH患者血漿 LDL-C為正常人的 2～3 倍，在人群中發病率高達1/200，雖然臨床危險性不及純合FH，但動脈粥樣硬化(atherosclerosis，As)進展加速相當嚴重，若未及時治療，35歲之前即可發展為冠心病，給家庭和社會帶來沉重負擔[2-3]。本文回顧2014年至2017年，我院收集FH患者的心血管系統病變，以期患者得到早期診斷和治療。

資料與方法

1.研究對象 回顧性分析2014年8月至2017年10月，我院經臨床診斷的34例FH患者心血管系統病變的特點，其中男性20例，女性14例，年齡6～45歲，平均21.23歲。FH診斷標準：根據2018年中國專家共識[4]，成人符合3條中的2條。①未經治療的血清LDL-C≥4.7mmol/L；②皮膚/腱黃色瘤或脂性角膜弓(<45歲)；③一級親屬中有FH患者或動脈粥樣硬化性心臟病患者。兒童FH診斷標準：未經治療的血清LDL-C≥3.6mmol/L且一級親屬中有FH患者或早發冠心病患者。其中患者TC﹥16.0mmol/L合并有黃色瘤者為純合子FH；未達到純合子標準者為雜合子[5]。FH排除標準:肝功能異常(即谷氨酸轉氨酶>1.5倍正常上限)，腎功能損害(肌酐>176.8μmol/L)或伴有腎病綜合癥，甲狀腺功能低下、糖尿病、血液病、胰腺炎、植物固醇血癥、妊娠或接受雌激素替代治療者。研究通過北京安貞醫院倫理委員會的批準。

2.臨床檢查 對所有FH患者進行體格檢查和病史采集，全自動生化分析儀(日本日立7020型)測定血清中TC、LDL-C、TG和HDL-C；日本光電工業株式會社ECG-9130P心電圖儀行心電圖檢查；采用美國ACUSON公司SequoiaC256型彩色多普勒顯像儀檢測患者心臟結構；應用無創經胸多普勒結合二次諧波技術，測量注射腺苷(140μL·min-1·kg-1)前后最大冠狀動脈擴張狀態下的冠狀動脈血流與靜息狀態下冠脈血流的比值—冠狀動脈血流速度儲備(CFVR)，評價冠脈的生理功能。采用德國西門子SOMATOM Definition雙源CT行冠狀動脈CT造影檢查；采用西門子SPECT/CT Symbia Intevo 16行核素心肌顯像，觀察有無心肌缺血；采用橈動脈或股動脈穿刺行冠狀動脈和主動脈造影，多體位投照，冠狀動脈造影記錄由2位專業的心內科醫師閱片分析患者的圖像特點。

結 果

1. 34例患者中14例皮膚有黃色瘤和腱黃瘤(圖1A)，17例有角膜弓，其中黃色瘤首發表現12例。達到純合子FH標準有10例患者(其中5例為兒童)，雜合子FH 24例。34例FH患者一般資料見表1。

表1 34例FH患者一般情況

2. 8例FH患者經冠狀動脈造影檢查和(或)冠狀動脈CTA診斷為早發冠心病(表2),其中累及左主干1例，前降支6例，回旋支4例，右冠狀動脈4例；病變以軟斑塊為主，多累及冠脈開口或分叉及近中段，表現為中重度狹窄病變(圖1D)。其中1例患者行冠狀動脈支架置入術，2例患者行冠狀動脈旁路移植術。

表2 8例FH患者冠狀動脈受累情況(例)

圖1 超聲心動圖圖像 A：黃色瘤，B：二尖瓣中度返流，C：前壁心肌缺血，D：LAD近中段病變

3. 24例患者表現有主動脈粥樣硬化性改變，9例累及主動脈瓣增厚鈣化，11例根部管壁明增厚、鈣化斑塊形成；10例主動脈鈣化瓣上狹窄，其中4例有主動脈瓣上狹窄后升主動脈擴張改變；1例主動脈多發狹窄，累及降主動脈(表3)。超聲心動圖檢測發現11例有二尖瓣返流，其中9例輕度返流，2例中度返流(圖1B)，主動脈瓣輕度返流8例，4例患者左心室肥厚，5例左心室增大，3例合并左心功能減低。核素心肌顯像發現2例患者心肌缺血(圖1C)，16例患者CFVR<3.0(正常值)。

表3 24例患者主動脈受累情況(例)

討 論

FH的分子病理學基礎是低密度脂蛋白受體(LDL-R)基因突變[6]，引起細胞膜表面LDL-R缺如或結構功能異常，無法結合LDL，導致LDL清除障礙血中LDL升高[7]，形成家族性高膽固醇血癥，繼而出現膽固醇異位沉積而產生多發性皮膚和肌腱黃瘤病以及早發冠心病[8]。作為世界人口最多的國家，我國FH患者約有260萬，但目前國內報道的FH純合、雜合病例總和不足百例[2]，診斷率不足1%。我國FH患者的心血管系統病變的臨床特點不清。

遺傳因素在冠心病形成中的作用占到20%～60%，而這些遺傳因素在早發冠心病中起到更大的作用[9]。研究發現在一級親屬中患有早發冠心病的個體，其發生冠心病的危險會增加2～10倍，且其親屬冠心病發生越早，該個體罹患冠心病的危險就越高。純合FH患者心血管疾病的臨床表現早且嚴重，兒童時期即可發生冠心病甚至心肌梗死。雜合患者動脈粥樣硬化進展迅速，20歲至40歲期間發生冠心病的危險性增加約100倍。

本文發現8例患者存在冠脈病變，3例有重度狹窄甚至閉塞病變，心臟超聲表現為室壁節段性運動異常，核素心肌顯像可見心肌缺血。冠狀動脈病變多累及開口部，與分叉部血流動力學特點及主動脈竇部管壁增厚和鈣化密切相關。與成人早發冠心病冠狀動脈病變特點相似[10,11]。其中 1例12歲患兒因心肌梗死死亡，3例經飲食、運動、藥物治療后效果不佳，行冠狀動脈支架或旁路移植術手術。國外曾報道一例五歲的純合患兒，經造影顯示左冠狀動脈完全閉塞，右冠部分阻塞在等待心肝聯合移植過程中死于急性心梗[12]。

FH另一個重要特征是膽固醇容易堆積于主動脈瓣、竇部及根部致相應部位管壁增厚、斑塊及鈣化形成，引起狹窄。可能原因為：①幼年時期高濃度的LDL-C抑制主動脈生長基因的表達，引起主動脈的生長發育障礙；②異常的主動脈瓣環和瓣上狹窄減慢了血流速度，進一步促進動脈粥樣硬化的發生。本文發現24例患者主動脈瓣、瓣上狹窄及主動脈多部位損害，累及主動脈瓣時超聲心動圖表現為瓣膜和瓣環增厚、回聲增強，開放和閉合欠佳等征象。累及部位與非FH患者主動脈粥樣硬化性改變有區別，主動脈瓣上狹窄可能為FH患者特有的病變特點，有待于積累病例進一步研究。

FH的治療包括非藥物治療和藥物治療以預防和延緩冠心病發生及發展。藥物治療目前主要為他汀類藥物，如LDL-C降低效果不佳，可聯合應用膽固醇吸收抑制劑——依折麥布。對于已聯合使用上述藥物LDL-C仍下降不達標的患者可行血漿置換或LDL分離術治療。對于純合子患者，目前治療效果并不理想，PCSK9抑制劑可降低LDL-C幅度達70%[13]，未來對FH純合子為最佳選擇。

綜上所述FH患者心血管系統的病變主要表現為：冠狀動脈粥樣硬化和狹窄甚至心肌梗死；主動脈瓣狹窄和增厚；主動脈瓣上和(或)主動脈多發狹窄、擴張；左心室肥厚和擴張，心功能和冠脈血流儲備值減低；核素心肌顯像發現部分患者心肌缺血顯著。由于FH雜合子多無明顯體表特征，動脈粥樣硬化進展迅速，直至出現心血管事件才被明確診斷，已失去早期治療機會。建立快速診斷FH患者的方法[14]對早期診斷、治療及開展有針對性的人群預防具有重要意義。