老年阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征并發急性腦出血患者執行功能障礙的因素及內皮素-1的評估意義

孫建英 郭 霞 王紅陽

(唐山市人民醫院，河北 唐山 063000)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)在老年人群中的發病率為20%～40%，是影響老年人健康的常見疾病。由于OSAHS患者出現反復低氧-復氧，引起全身血管持續痙攣，增加腦出血的病發率、死亡率；大多OSAHS并發腦出血患者遺留認知功能障礙，且認知障礙程度表現顯著〔1,2〕；不僅給后期的康復及生活質量造成嚴重影響，同時也是阿爾茨海默病的獨立危險因素〔3〕。因此早期識別OSAHS并發腦出血認知功能障礙的變化具有十分重要的臨床意義。內皮素(ET)-1是具有強烈縮血管升壓作用的活性多肽，研究發現ET-1參與腦缺氧/缺血損傷病理進程導致的神經損傷〔4〕。前期臨床報道顯示患者的年齡、性別、低氧程度可影響OSAHS患者認知障礙的形成，而出血部位與腦出血認知功能障礙具有密切關系〔5,6〕。本研究分析OSAHS并發急性腦出血患者執行功能障礙與血清ET-1的相關性。

1 對象與方法

1.1研究對象 2014年10月至2015年10月唐山市人民醫院神經內科收治的急性腦出血且經多導睡眠儀進行睡眠監測(PSG)確診的264例老年OSAHS患者，平均年齡(96.3±13.6)歲。納入標準：經頭顱CT或磁共振成像(MRI)證實腦出血者，均符合第四屆全國腦血管疾病會議修訂的診斷標準〔7〕；符合2012年中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸疾病學組制定的OSAHS診治指南(草案)〔8〕OSAHS的診斷、分類標準。排除標準：蛛網膜下腔出血者，有嚴重精神疾病者，有意識障礙和構音障礙，失語、耳聾和視力障礙等進一步影響測試者。

1.2PSG 采用澳大利亞Compumedics公司生產的便攜式多導睡眠監測儀對患者進行連續7 h監測，患者監測前1 w禁用興奮、催眠類藥物。以呼吸紊亂指數(AHI)反映患者OSAHS缺氧的嚴重程度。AHI為5～20、21～40、≥41次/h為輕度、中度和重度。

1.3臨床量表測評 包括患者年齡、性別、文化程度(以受教育年限表示)、體重指數(BMI)、血壓情況、出血部位及出血量、是否合并慢性疾病(如血脂異常、糖尿病、心臟病等)。

1.4執行功能評價 應用執行缺陷綜合征的行為學評價測驗(BADs)進行評測，量表6項指標(規則轉換卡片測驗、動作計劃測驗、找鑰匙測驗、動物園分布圖測驗、修訂的六元素測驗)。單項評分0～4分，總分0～24分。參考文獻〔8〕，BADs總分<10分為有執行功能障礙。

1.5血清ET-1檢測 入院第2天清晨，抽取患者空腹靜脈血5 ml，注入含有乙二胺四乙酸(EDTA)的抗凝管中混勻后送實驗室分離血清。血清中ET-1水平用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)進行檢測。血清ET-1>3.4 ng/L為高ET-1組，≤3.4 ng/L為非高ET-1組。

1.6統計學處理 采用SPSS17.0統計軟件進行t、χ2檢驗、多因素Logistic回歸及Pearson相關分析。

2 結 果

2.1有、無執行功能障礙的老年OSAHS并發急性腦出血患者影響因素比較 有、無執行功能障礙患者高血壓、出血部位、出血量、OSAHS程度、是否合并慢性疾病及ET-1水平差異有統計學意義(均P<0.05)。見表1。

表1 有、無執行功能障礙組各因素比較

2.2老年OSAHS并發急性腦出血患者執行功能障礙影響因素的Logistic回歸分析 以有無執行功能障礙為因變量y，以是否高血壓、出血部位、出血量、OSAHS程度、是否合并慢性疾病及ET-1作為自變量，結果顯示，高血壓、出血部位、OSAHS程度、合并慢性疾病及ET-1對執行功能障礙的發生有顯著影響(P<0.05)。見表2。

表2 多因素Logistic回歸分析結果

2.3ET-1水平與老年OSAHS并發急性腦出血患者執行功能障礙發生的關系 高ET-1組老年OSAHS并發急性腦出血患者執行功能障礙發生風險(141例)顯著高于非高ET-1組(23例，χ2=13.33，P=0.000)，相對危險度(RR)為1.913，95%CI為1.592～6.096。 OSAHS患者 BADs轉換卡測驗、動作計劃測驗、找鑰匙測驗、時間判斷測驗、 動物園測驗、修訂六元素測驗分別為(3.14±0.95)、(2.99 ±1.00)、(3.00 ±0.98)、(3.02±0.96)、(3.08±0.921)、(2.93 ±1.05)分；總分為(13.48±3.96)分。Pearson相關分析結果顯示ET-1水平與BADs各階段(規則轉換卡片測驗，動作計劃測驗、找鑰匙測驗，動物園分布圖測驗、修訂的六元素測驗)及總評分呈負相關(r=-0.784，-0.707，-0.817，-0.143，-0.589，-0.684，-0.809，均P=0.000)。

3 討 論

曾有研究報道認為OSAHS已成為影響腦血管疾病發生的獨立危險因素〔9〕，目前有研究認為OSAHS患者出現認知障礙的發生率為30%～50%〔10〕。本研究說明OSAHS患者發生腦出血后認知障礙發生的風險增高，與相關報道結果相似〔9〕。OSAHS患者認知障礙的發生受多方面因素影響， Wu 等〔10〕一項 Meta 分析結果顯示(AICH)患者認知障礙的發生與出血量、出血部位、腦卒中次數等因素有關。吳曉丹〔11〕通過臨床病例對照研究結果顯示，影響腦卒中后認知障礙的因素為損傷部位、腦卒中次數、腦萎縮及合并有心臟疾病。 本研究結果顯示出血部位、OSAHS程度、高血壓、是否合并慢性疾病是影響OSAHS合并急性腦出血患者執行功能障礙的影響因素。OSAHS 患者出現慢性間斷性低氧、高碳酸血癥可引起多器官受累，以腦部最為明顯，可引起對缺氧敏感的區域，如海馬、 杏仁核、 腦干聽覺中樞、 上行激活系統、 維持和控制覺醒的中樞神經系統功能障礙，引起認知功能障礙〔12〕。個體執行功能與額葉-紋狀體神經環路的調控中心相關，而當基底節部位發生受損時，直接阻礙了額葉-紋狀體神經環路的神經信息傳遞，使患者出現了預見性判斷、情緒障礙、記憶加工障礙和綜合執行功能障礙等臨床表現〔13〕。因此腦出血發生的部位和OSAHS的不同程度是影響老年OSAHS并發急性腦出血患者執行功能障礙的因素。OSAHS反復低氧或高碳酸可直接導致患者出現全身血管的痙攣，使機體組織發生缺血缺氧，誘導形成高血壓、高血糖和心臟泵血功能受損等慢性疾病。然而這一系列慢性疾病，可進一步降低大腦皮質灌注，引起腦內皮質發生病變〔14〕，本研究分析認為當合并高血壓或其他慢性疾病時，是影響老年OSAHS并發急性腦出血患者執行功能障礙的因素。由于本研究納入的研究對象均為老年患者，文化程度普遍偏低，且出血量未納入，因此本研究并未發現年齡、性別、文化程度、出血量與OSAHS并發急性腦出血患者執行功能障礙有關。

本研究結果顯示高水平ET-1可增加OSAHS并發急性腦出血患者執行功能障礙風險。ET是日本Yangisawa 等〔15〕從豬的主動脈內皮細胞分離純化出來的，是由 21個氨基酸組成的血管活性肽，是目前所知最強的血管收縮活性多肽，參與多種疾病的病理生理過程，具有強烈的血管收縮作用〔9〕。ET主要是由內皮細胞在受到缺血、缺氧及高剪切力等作用下產生的,有研究認為OSAHS患者ET水平的增高與疾病發生的嚴重程度有關〔16〕。研究認為OSAHS合并高血壓性腦出血引起缺氧時，機體的ET-1水平合成和釋放大量增加，進一步加重腦損傷〔17〕。由于OSAHS合并高血壓性腦出血患者夜間反復發生睡眠呼吸暫停和間歇性低氧，可使腦血流銳減，可以啟動氧化應激反應，并通過對氧化還原的一些敏感基因和某些蛋白活化增強而使表達水平增高，引起血管內皮細胞損傷，因而增加OSAHS并發急性腦出血患者認知障礙風險〔17,18〕。同時OSAHS在反復的低氧-復氧事件及睡眠阻塞過程中，其剪切力也不斷增大，使ET-1分泌持續增加，血管受損，誘導并加重腦出血的損傷，此時患者執行功能障礙表現更加明顯。