α—硫辛酸對2型糖尿病腎病患者血清內脂素的影響研究

陸新虹 溫玉潔 胡欣 馬小燕

摘 要：目的 探討α-硫辛酸對2型糖尿病患者血清內脂素的影響。方法 選取2型糖尿病合并腎病患者90例，按照尿微量白蛋白/肌酐（尿ACR）分為微量蛋白尿硫辛酸治療組（尿ACR 30～300 μg/mg）30例，微量蛋白尿常規(guī)治療組30例，大量蛋白尿硫辛酸治療組（尿ACR>300 μg/mg）30例。常規(guī)治療組給予降糖、降壓治療，硫辛酸治療組分別在常規(guī)治療基礎上給予α-硫辛酸300 mg/d靜脈滴注。療程10 d。治療前及療程結束后測定所有參與者尿ACR及血清內脂素。結果 微量-常規(guī)組治療后內脂素無改變（35.17±10.64 vs 33.28±9.51 pg/ml，P>0.05），尿ACR無改變（59.5±29.4 vs 60.14±32.51μg/mg，P>0.05）；微量-硫辛酸組治療后內脂素下降（33.31±9.5 vs 28.76±10.79 pg/ml，P<0.01），尿ACR無改變（62.09±35.1 vs 58.29±30.08 μg/mg，P>0.05）；大量-硫辛酸組治療后內脂素下降（65.7±17.0 vs 54.62±12.51 pg/ml，P<0.01），尿ACR無改變（459.1±103.5 vs 443.61±109.44 μg/mg，P>0.05）。結論 α-硫辛酸治療可以減低糖尿病腎病患者血清內脂素水平，但短療程（10 d）硫辛酸治療不能減少尿蛋白排泄率。

關鍵詞：糖尿病腎病；α-硫辛酸；內脂素；尿蛋白排泄率

中圖分類號：R587.2 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.14.019

文章編號：1006-1959（2018）14-0060-04

Abstract：Objective To investigate the effect of α-lipoic acid on serum visfatin in patients with type 2 diabetes mellitus.Methods 90 patients with type 2 diabetes mellitus complicated with nephropathy were enrolled，according to urinary microalbumin/creatinine （urine ACR），30 cases of microalbuminuria treatment group（urine ACR 30～300μg/mg），30 cases of microalbuminurial treatment group， and a large number of proteinuria lipoic acid treatment group（ Urinary ACR>300 μg/mg）in 30 cases.The conventional treatment group was given hypoglycemic and antihypertensive treatment，and the lipoic acid treatment group was given an intravenous infusion of α-lipoic acid 300 mg/d on the basis of conventional treatment.The course of treatment is 10 d.All participants were tested for urinary ACR and serum visfatin before and after treatment.Results There was no change in visfatin after treatment in the micro-routine group（35.17±10.64vs33.28±9.51pg/ml，P>0.05），and there was no change in urinary ACR（59.5±29.4vs60.14±32.51μg/mg，P>0.05）；The visfatin decreased after treatment with the micro-lipoic acid group（33.31±9.5vs28.76±10.79pg/ml，P<0.01），and there was no change in urinary ACR（62.09±35.1vs 58.29±30.08 μg/mg，P>0.05）；The visfatin decreased after treatment in the high-lipoic acid group（65.7±17.0 vs54.62±12.51pg/ml，P<0.01），and there was no change in urinary ACR（459.1±103.5vs443.61±109.44 μg/mg，P>0.05）.Conclusion α-lipoic acid treatment can reduce serum visfatin levels in patients with diabetic nephropathy，but short-course（10 d）lipoic acid treatment can not reduce urinary protein excretion rate.

Key words：Diabetic nephropathy；α-lipoic acid；Visfatin；Urinary protein excretion rate

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是常見的糖尿病微血管并發(fā)癥之一，也是引起終末期腎病最常見的原因。DN的發(fā)病機制復雜，包括腎小球血流動力學異常，糖基化代謝產(chǎn)物堆積，蛋白激酶C激活等，慢性炎癥反應和氧化應激也在其中起重要作用。脂肪因子內脂素可以誘導激活多種炎癥因子，參與DN的發(fā)生與發(fā)展。本研究通過對糖尿病患者使用抗氧化劑硫辛酸，觀察其內脂素及尿ACR的變化，以了解抗氧化劑對內脂素的影響。

1資料與方法

1.1一般資料 選取2012年9月～2016年12月在廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院內分泌科住院的2型糖尿病合并糖尿病腎病患者90例，男42例，女48例，年齡46～70歲，平均年齡（56.85±12.62）歲，病程13個月～15年，平均病程（7.35±5.75）年。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理會批準。根據(jù)國際通用的Mogensen糖尿病腎病診斷標準，采用隨機數(shù)字表法，按照尿微量白蛋白/肌酐（尿ACR）將其分為微量蛋白尿硫辛酸治療組30例（尿ACR 30～300 μg/mg，尿素氮、肌酐正常），微量蛋白尿常規(guī)治療組30例（尿ACR 30～300 μg/mg，尿素氮、肌酐正常），大量蛋白尿硫辛酸治療組30例（尿ACR>300 μg/mg，尿素氮、肌酐正常）。

1.2納入及排除標準

1.2.1納入標準 所有患者已確診2型糖尿病，并經(jīng)過住院或門診檢查符合《內科學》中糖尿病腎病診斷標準。

1.2.2排除標準 ①體重指數(shù)（BMI）≥28 kg/m2；②近期手術、外傷等應激狀況；③感染；④酮癥、高滲等糖尿病急性并發(fā)癥；⑤長期服用維生素C、維生素E等抗氧化藥物；⑥長期使用激素或免疫抑制劑治療者；⑦嚴重肝腎功能障礙患者。

1.3方法 所有患者給予降糖及優(yōu)質低蛋白飲食0.8 g/（kg·d），合并高血壓患者給予CCB類降壓藥物治療，治療期間未用調脂藥。微量-硫辛酸組及大量-硫辛酸組在此基礎上給予α-硫辛酸（重慶藥友制藥有限公司生產(chǎn)，批號：2016B00436）300 mg加入生理鹽水100 ml中靜脈滴注，1次/d，10 d為一個療程。

1.4觀察指標 所有患者入組即空腹抽取4 ml靜脈血，3000 r/min，離心10 min，分離血清分裝后放于-80 ℃冰箱保存?zhèn)錂z，同時采血檢測血糖（FBG）、尿素氮（BUN）、肌酐（CRE）、膽固醇（TCHO）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）等指標（Roche P800全自動生化分析儀，Roche公司），高壓液相法檢測糖化血紅蛋白（HbA1C，BIO-RAD公司），干化學法檢測早餐后2 h血糖（PBG），連續(xù)留取2次晨尿檢測尿微量白蛋白/肌苷（ACR）。治療結束后再次采血離心凍存用以檢測內脂素，并留晨尿檢測尿ACR。血清內脂素測定采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA），試劑盒購自美國R&D;公司。

1.5統(tǒng)計學方法 采用SPSS17.0進行分析，計量資料以（x±s）表示，符合正態(tài)分布的資料經(jīng)過齊性檢驗后進行分析，多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，組內兩兩比較采用SNK分析（q檢驗），以P<0.05表示為差異具有統(tǒng)計學意義，P<0.01表示統(tǒng)計學意義顯著。

2結果

2.1三組基礎及生化指標比較 三組年齡、BMI、血糖、糖化血紅蛋白、收縮壓、膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白等指標對比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2三組治療前后內脂素和尿ACR比較 治療前，微量-常規(guī)組和微量-硫辛酸組的血清內脂素和尿ACR低于大量-硫辛酸組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療后，微量-常規(guī)組的血清內脂素水平與尿ACR與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；微量-硫辛酸組的血清內脂素水平較治療前下降，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），但尿ACR無顯著變化（P>0.05）；大量-硫辛酸組的血清內脂素水平較治療前下降，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），但尿ACR變化無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

3討論

糖尿病腎病是最常見導致終末期腎病的病因之一，發(fā)病機制十分復雜，代謝異常、晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGE）、脂肪因子、促纖維化生長因子、炎癥因子、氧化應激等都在其發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用[1]。近年來發(fā)現(xiàn)脂肪因子內脂素（亦稱前B細胞克隆增強因子）在糖尿病腎病患者血清中濃度明顯增高，且與尿蛋白排泄率呈正相關，與胰島素敏感性負相關[2]。內脂素最初是從活化的外周血淋巴細胞cDNA分離出來的，與B淋巴細胞的成熟有關。研究發(fā)現(xiàn)，內脂素不僅在脂代謝中起作用，還是一個重要的前炎性因子，在多種病理生理過程中發(fā)揮重要作用，可能通過細胞外信號調節(jié)激酶途徑（extracellular-signal-regulated kinase，ERK）及P38等信號途徑誘導炎癥細胞因子的產(chǎn)生，可以誘導近小鼠循環(huán)中IL-6的水平增加[3，4]。推測內脂素有可能是能量代謝和慢性炎癥之間的橋梁。

基礎研究發(fā)現(xiàn)，AGE和內脂素都加劇了糖尿病大鼠腎臟的氧化應激反應，促進了腎病進展[5]。在高糖誘導的腎小球系膜細胞及腎小管上皮細胞中內脂素表達顯著升高，外源性內脂素可促進腎小球系膜細胞葡萄糖轉運蛋白GLUT-1的表達上調，促進葡萄糖吸收，并刺激促纖維化基因表達[6]。過去糖尿病腎病者內脂素的變化報道不一，我們和第三軍醫(yī)大學周寶尚[7]研究都發(fā)現(xiàn)血清內脂素水平在糖尿病腎病患者明顯升高，周寶尚的研究還發(fā)現(xiàn)其與一些炎癥因子正相關，與腎功能水平呈顯著負相關。進一步研究發(fā)現(xiàn)激活法尼酯X受體可以下調內脂素的表達，從而抑制系膜細胞增殖、炎癥因子及促纖維化因子的表達，延緩糖尿病腎病的進展，證實下調內脂素的表達有可能延緩糖尿病腎病的進展。

α-硫辛酸是一種強抗氧化劑，顯著抑制氧化應激。由于氧化應激和抗氧化治療對脂肪因子、炎癥因子的影響存在一致性，作用機制上可能有共同通路，氧化應激本身也可影響機體免疫系統(tǒng)，誘發(fā)慢性炎癥。故抗氧化治療可以對氧化應激和慢性炎癥同時產(chǎn)生影響，從而治療糖尿病慢性并發(fā)癥。我國糖尿病防治指南中將α-硫辛酸作為糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療策略之一。

邵云等[8]使用硫辛酸對肥胖大鼠干預2周后發(fā)現(xiàn)，瘦素明顯升高，丙二醛明顯下降，但脂聯(lián)素沒有明顯差異。說明硫辛酸可部分影響脂肪因子的分泌。由于硫辛酸可以減輕組織內的氧化應激反應，抑制組織內的脂質氧化，清除自由基，減少蛋白質的糖基化，也有人開始用來治療糖尿病腎病。過去對于硫辛酸如何影響糖尿病腎病患者脂肪因子鮮有報道。

我們在前期研究中發(fā)現(xiàn)糖尿病患者血清內脂素普遍升高，在糖尿病腎病患者中內脂素與尿蛋白水平呈正相關。本組資料中糖尿病腎病患者使用硫辛酸治療后可見到內脂素有明顯改變，不論是微量蛋白尿的患者還是大量蛋白尿的患者，治療后均可見內脂素下降。但在本組資料中未能發(fā)現(xiàn)尿蛋白的改善。推測尿蛋白未能改善的原因主要是治療周期短。本組病例使用硫辛酸治療僅10 d，尚未能達到減少蛋白尿的效果。此外單用硫辛酸治療糖尿病腎病效果并不肯定。由于糖尿病腎病發(fā)病機制復雜，對糖尿病腎病的治療需要從多方面入手，降壓、減輕腎動脈壓力、降糖、調脂等等，調節(jié)脂肪因子和抗氧化、抗炎癥只是治療的一方面。

綜上所述，內脂素可能在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展過程中起到一定作用，硫辛酸可以減少糖尿病腎病患者內脂素的分泌，在一定程度上起到保護腎臟的作用。

參考文獻：

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[6]Tabassum A，Mahboob T.Role of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activation on visfatin，advanced glycation end products，and renal oxidativestress in obesity-induced type 2 diabetes mellitus[J].Hum Exp Toxicol，2018（1）：960327118757588.

[7]周寶尚.激活FXR下調visfatin對糖尿病腎病的作用及機制研究[D].第三軍醫(yī)大學，2017.

[8]邵云，秦小霞，魏從真，等.α-硫辛酸對肥胖模型大鼠血清脂肪因子的影響[J].檢驗醫(yī)學，2015，30（11）：1147-1149.

收稿日期：2018-6-16；修回日期：2018-6-26

編輯/楊倩