重度OSAS患者雙側額葉1H—MRS改變與抑郁癥之間的相關性研究

趙育英　毛新峰　沈小勇

[摘要] 目的 探討重度阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）患者雙側額葉1H-MRS變化及其與抑郁癥之間的相關性。 方法 采用1H-MRS成像技術檢測56例重度OSAS患者（重度OSAS組）與56名健康對照者（健康對照組）的雙側額葉白質、雙側額葉扣帶回N-乙酰天門冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）、膽堿復合物（Choline，Cho）、肌醇（myo-Inositol，mI）和肌酸（Creatine，Cr）的絕對值，并計算NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr、mI/Cr的比值。采用漢密頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）分別對兩組研究對象進行抑郁評分。分析OSAS組中具有統(tǒng)計學意義的1H-MRS參數與HAMD評分之間的相關性。 結果 重度OSAS組左側額葉白質NAA/Cho（1.202±0.301）、NAA/Cr（1.727±0.450）及右側額葉白質NAA/Cho（1.106±0.198）、NAA/Cr（1.652±0.451）均低于健康對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；雙側扣帶回NAA/Cho分別為（1.163±0.216）、（1.149±0.238）均低于健康對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；雙側扣帶回Cho/Cr（1.647±0.712，1.646±0.302）、mI/Cr（0.407±0.139、0.472±0.187）均高于健康對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。重度OSAS組HAMD評分為（14.554±9.751）分，明顯高于健康對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。雙側額葉白質及右側扣帶回NAA/Cho與HAMD評分呈負相關；雙側扣帶回Cho/Cr、左側扣帶回mI/Cr 與HAMD評分均呈正相關（P<0.01）。 結論 重度OSAS患者雙側額葉存在異常代謝變化，代謝異常可能是抑郁癥發(fā)生的病理生理基礎。

[關鍵詞] 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；波譜成像；磁共振成像；抑郁癥

[中圖分類號] R766 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）19-0113-06

Study on the correlation between 1H-MRS changes of bilateral frontal lobe and depression in patients with severe OSAS

ZHAO Yuying1 MAO Xinfeng1 SHEN Xiaoyong1 HUANG Xiaoyan1 YAO Lidi1 LU Huadong2

1.Department of Radiology， Huzhou Central Hospital in Zhejiang Province， Huzhou 313000， China； 2.Department of Respiratory Medicine， Huzhou Central Hospital in Zhejiang Province， Huzhou 313000， China

[Abstract] Objective To investigate the changes of 1H-MRS in frontal lobe and its correlation with depression in patients with severe obstructive sleep apnea syndrome（OSAS）. Methods 1H-MRS imaging technology was used to detect N-acetyl-aspartate（NAA）， choline（Cho）， myo-inositol（mI） and creatine（Cr） in the white matter of bilaterial frontal lobes and cingulate gyrus of bilateral frontal lobes in 56 patients with severe OSAS（severe OSAS group） and 56 healthy controls （healthy control group）. The ratios of NAA/Cr， NAA/Cho， Cho/Cr and mI/Cr were calculated. The depression scores of the two groups of subjects were respectively evaluated by Hamilton Depression Scale（HAMD）. The correlation between the statistically significant 1H-MRS parameters and the HAMD scores in the OSAS group was analyzed. Results NAA/Cho （1.202±0.301） and NAA/Cr （1.727±0.450） of the white matter in the left frontal lobe and NAA/Cho （1.106±0.198） and NAA/Cr（1.652±0.451） of the white matter in the right frontal lobe in the severe OSAS group were all lower than those in the healthy control group， and the differences were statistically significant（P<0.05）； The NAA/Cho of bilateral cingulate gyrus was （1.163±0.216） and （1.149±0.238） respectively， which were lower than those in the healthy control group. The difference was statistically significant（P<0.05）； the ratios of Cho/Cr（1.647±0.712， 1.646±0.302） and mI/Cr （0.407±0.139， 0.472±0.187） in bilateral cingulate gyrus were significantly higher than those in the healthy control group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. The HAMD score in the severe OSAS group was （14.554±9.751）， which was significantly higher than that in the healthy control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. NAA/Cho and HAMD score in the white matter of bilateral frontal lobes and right cingulate gyrus were negatively correlated； the ratio of Cho/Cr in bilateral cingulate gyrus， mI/Cr in the left cingulate gyrus and HAMD scores were positively correlated（P<0.01）. Conclusion There are abnormal metabolic changes in bilateral frontal lobes in the patients with severe OSAS. Abnormal metabolism may be the pathophysiological basis of depression.

[Key words] Obstructive sleep apnea syndrome（OSAS）； Magnetic resonance spectroscopy； Magnetic resonance imaging； Depression

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）是一種與睡眠相關的呼吸障礙性疾病。臨床以睡眠結構紊亂、反復低氧血癥和高碳酸血癥為特征，可造成多臟器功能損害[1]。國內外大量研究顯示OSAS患者由于中樞神經系統(tǒng)缺氧，存在眾多的精神心理疾病[2，3]，其中抑郁癥是OSAS患者中最為嚴重的精神疾病[4]。文獻報道[5，6]抑郁癥患者存在額葉、扣帶皮層、海馬及丘腦等多個區(qū)域的結構、代謝及功能異常，是影像學技術評價抑郁癥的神經解剖學基礎。本研究通過對重度OSAS患者雙側額葉的MRS檢測，了解其腦代謝改變及其與抑郁癥之間的相關性，探討重度OSAS患者伴發(fā)抑郁癥的病理生理基礎。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年12月～2016年12月來湖州市中心醫(yī)院首次就診經多導睡眠儀（PGS）監(jiān)測確診的重度OSAS患者56例，男48例，女8例，年齡23～60歲，平均（44.46±11.02）歲。主要臨床癥狀為睡眠過程中打鼾且鼾聲不規(guī)律，呼吸及睡眠節(jié)律紊亂，反復出現呼吸暫停及覺醒，或自覺憋氣，晨起頭痛、頭暈，白天嗜睡明顯，注意力不集中，記憶力下降，不同程度抑郁和焦慮。同期選取56例無OSAS癥狀正常人為健康對照組，其年齡、性別、文化程度等一般情況與重度OSAS組相匹配，均排除心腦血管疾病、血液系統(tǒng)疾病及精神疾病等。

1.2 研究方法

1.2.1 OSAS診斷及分級標準 根據2012年中華醫(yī)學會呼吸病學分會睡眠呼吸障礙學組《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011年修訂版）》的診斷標準[7]：7 h睡眠期間呼吸暫停反復發(fā)作30次以上或呼吸暫停低通氣指數（AHI）>5次/h，每次持續(xù)時間10 s；分級標準為：輕度：5次/h30次/h。

1.2.2 抑郁癥評分 采用漢密頓抑郁量表（HAMD），24項版本。總分≤8分無抑郁癥狀；9～20分可能有抑郁；≥20分肯定有抑郁癥；20～27分為輕度抑郁；28～35分為中度抑郁；≥35分為重度抑郁。

1.2.3 MR檢查 采用GE Discovery 750 3.0T 超導型MRI掃描儀，利用32通道標準頭部線圈進行掃描。橫斷面T1WI：TR=1750 ms，TE=25 ms，層厚5 mm，層間距1.5 mm，FOV 240 mm×240 mm，矩陣256×256。橫斷面T2WI：TR=6816 ms，TE=106 ms，層厚5 mm，層間距1.5 mm，FOV 240 mm×240 mm，矩陣256×256。矢狀位T2WI Flair序列：TR=8002 ms，TE=124 ms，層厚5 mm，層間距1.0 mm，FOV 240 mm×240 mm，矩陣256×256。采用多體素（Multi voxel imaging，MVS）3D-CSI（chemical shift image）技術進行1H-MRS掃描，用點解析波譜（point resolved spectroscopy，PRESS）成像序列，成像參數為：TR 1000 ms，TE 144 ms，層厚5 mm，層間距0 mm，FOV 240 mm×240 mm，矩陣18×18，NEX=1，控制水峰的半高全寬<10 Hz，水抑制平均為98.6%。

將所采集的原始圖像傳至GE Advantage Workstation 4.6工作站，應用Function Tools處理軟件中自帶MRS后處理軟件自動生成MRS圖。選取雙側額葉白質和前部扣帶回皮質作為興趣區(qū)（region of interest，ROI），盡量避開側腦室和腦溝內腦脊液的影響。選擇最小體素（1體素=20～40 mm3）作為測量單位，獲得該區(qū)腦組織1H-MRS曲線，測量各腦區(qū)N-乙酰天門冬氨酸（NAA）、膽堿復合物（Cho）、肌醇（mI）和肌酸（Cr）代謝物的絕對值，并計算NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr、mI/Cr的比值（圖1～3）。

1.3 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料統(tǒng)計描述采用均值±標準差（x±s）表示，重度OSAS組與健康對照組之間NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr、mI/Cr比值兩兩對比采用獨立樣本t檢驗，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。重度OSAS組中具有統(tǒng)計學意義的NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr、mI/Cr比值與HAMD評分采用Pearson直線相關分析，以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1 重度OSAS組與健康對照組間一般情況比較

兩組間年齡無統(tǒng)計學差異（P>0.05），HAMD評分差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表1）。

2.2重度OSAS組與健康對照組雙側額葉白質1H-MRS比較

重度OSAS組中雙側額葉白質NAA均低于健康對照組，Cho、mI較健康對照組明顯升高，其中左側額葉白質NAA、Cho、mI值及右側額葉白質Cho、mI值分別與健康對照組相比差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；雙側額葉白質NAA/Cho、NAA/Cr均低于健康對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；Cho/Cr、mI/Cr均高于健康對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表2、3；圖4、5）。

2.3重度OSAS組與健康對照組雙側扣帶回1H-MRS比較

重度OSAS組雙側扣帶回NAA較健康對照組明顯減低，Cho、mI較健康對照組明顯升高，其中左側扣帶回Cho、mI值及右側扣帶回mI值與健康對照組相比差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；雙側扣帶回NAA/Cho均低于健康對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），而NAA/Cr也低于健康對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；雙側側扣帶回Cho/Cr、mI/Cr與健康對照相比明顯升高，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表4、5；圖6、7）。

2.4 OSAS組雙側額葉白質、雙側額葉扣帶回具有統(tǒng)計學意義的1H-MRS參數與HAMD評分的相關性分析

重度OSAS組中雙側額葉白質及右側扣帶回NAA/Cho與HAMD評分呈負相關；雙側扣帶回Cho/Cr與HAMD評分呈正相關（P<0.01）；左側扣帶回mI/Cr 與HAMD評分呈正相關（P<0.01）（表6）。

3討論

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）是常見且嚴重的與睡眠相關的呼吸障礙性疾病。OSAS除了會造成患者高血壓、代謝性疾病、心腦血管疾病以及認知功能障礙外，還伴發(fā)精神性疾病[8]，主要包括抑郁癥、焦慮癥、創(chuàng)傷后應激障礙、雙相情感障礙等[9]。Bjǒmsd？仵ttir等[10]調查顯示，OSAS患者伴發(fā)抑郁癥的發(fā)病率女性為29.5%，男性約為11.7%。

以往研究發(fā)現，抑郁癥患者額葉結構和功能存在異常[11]，額葉尤其是背外側前額葉皮質（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）和前扣帶皮質（anterior cingulate cortex，ACC）在調節(jié)情緒與認知功能方面中發(fā)揮關鍵作用，可能參與抑郁癥的病理生理過程，但大多數關于抑郁癥的研究只關注額葉灰質，較少關注額葉白質[12]。

1H-MRS是目前唯一能對人體無創(chuàng)地檢測代謝水平代謝變化的磁共振成像技術，它是利用化學位移作用和磁共振顯像檢測活體組織能量代謝、生化改變，反映其生理及病理變化特點的一種定量分析方法。目前，1H-MRS可檢測出神經代謝物主要包括以下幾種：N-乙酰天冬氨酸（NAA）、膽堿復合物（Cho）、肌醇（mI）以及肌酸（Cr）。①N-乙酰天冬氨酸（NAA）波譜峰位于2.0 ppm，是正常腦1H-MRS最高的波譜峰，主要存在于成熟神經元和神經軸突的胞液中。NAA是反映神經元線粒體結構與功能完整性的神經生化標記物。②膽堿（Cho） 波譜峰位于3.2 ppm，是膽堿復合物的總稱。Cho在腦白質中含量略高，參與生物膜的構成和髓鞘的形成，與細胞膜磷脂的合成與分解有關，普遍認為是反映細胞膜磷脂代謝周轉水平的神經生化標記物，其增高反映了細胞膜磷脂代謝周轉水平加快，常見于神經細胞膜、髓鞘、神經脂類崩解以及膠質增生、神經細胞膜修復等情況。在病理狀態(tài)下，如脫髓鞘改變等也可使膽堿復合物升高，反映磷脂降解產物的堆積。③肌醇（mI），波譜峰位于3.61 ppm，主要存在于活體膠質細胞中，被認為是膠質細胞的神經生化標記物。肌醇作為磷脂酰肌醇的前體，參與細胞膜磷脂代謝過程，參與第二信使系統(tǒng)，并調節(jié)神經細胞滲透壓。肌醇含量的升高主要反映膠質異常增生及脫髓鞘改變。④肌酸（Cr），波譜峰位于3.0 ppm，主要由肌酸、磷酸肌酸及較低水平的γ-氨基丁酸組成，是能量儲存和利用的重要化合物—高能磷酸鹽的儲備形式和ATP、ADP的緩沖劑，在腦內不同代謝下其總含量相對穩(wěn)定，所以在MRS研究中常將其作為內標記物，對各代謝產物進行標準化。

本研究通過1H-MRS檢查分別測量NAA、Cho、mI、Cr值，并將Cr作為內參照物計算NAA/Cr、Cho/Cr的比值發(fā)現，重度OSAS患者雙側額葉白質及雙側額葉扣帶回NAA、NAA/Cr均低于健康對照組，其中雙側額葉白質NAA/Cr降低更明顯，與健康對照組之間差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），說明重度OSAS患者雙側額葉白質存在神經軸索損傷或丟失，額葉皮質存在神經元的損傷或死亡。NAA的降低表明神經元線粒體功能下降，其原因可能與睡眠呼吸暫停過程中反復間歇性低氧有關。然而，這種改變是功能性的，是否可逆主要取決于線粒體功能障礙的持續(xù)時間與受損程度。如果線粒體功能障礙持續(xù)時間較長，不可逆的損害最終將演變?yōu)樯窠浖毎乃劳觥ｋp側額葉白質及雙側額葉扣帶回Cho、Cho/Cr均高于健康對照組，且雙側扣帶回Cho/Cr與健康對照組之間具有顯著差異性（P<0.05），提示額葉白質存在脫髓鞘改變，額葉皮質有明顯的神經元損傷伴細胞膜的分解。其原因可能是OSAS患者反復發(fā)作的低氧血癥和高碳酸血癥所產生的各種毒性代謝產物，使得細胞膜遭到破壞進而導致膜磷脂的分解增加而合成減少，兩者共同促成了Cho濃度的升高。雙側額葉白質和雙側額葉扣帶回mI、mI/Cr均高于健康對照組，其中雙側扣帶回mI/Cr與健康對照組之間差異明顯（P<0.05），說明額葉灰質存在神經膠質細胞反應性增生，是一種損傷后的修復。值得一提的是，本文發(fā)現雙側額葉白質及扣帶回NAA/Cho明顯低于健康對照組，且差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），與國內外文獻[13-16]報道相似。王金月等[15]研究認為腦白質NAA/Cho降低與NAA降低和Cho增高有關，可作為腦內代謝異常的敏感性指標，并提出NAA/Cho降低可能是由于OSAS患者深部腦白質的血液供應不足，難以補償腦灌注壓的下降或者是腦血管自動調節(jié)功能受損，使得呼吸暫停期間血氧飽和度持續(xù)下降。本研究發(fā)現除腦白質代謝出現改變外，額葉灰質也出現NAA/Cho減低，可能與所研究的對象病情較重有關，也可能與本文所測定的腦功能區(qū)不同有關。

本組研究發(fā)現重度OSAS組HAMD評分為（14.554±9.751）分，與健康對照組間存在顯著差異性（P<0.05），說明重度OSAS患者具有明顯抑郁傾向。本文將雙側額葉MRS檢查有統(tǒng)計學意義的參數與HAMD評分做相關分析發(fā)現雙側額葉白質及右側扣帶回NAA/Cho與HAMD評分呈負相關（P<0.01），雙側扣帶回Cho/Cr及左側扣帶回mI/Cr與HAMD評分呈正相關（P<0.01），而NAA/Cr與HAMD評分沒有相關性（P>0.05），說明Cho、mI的升高與抑郁癥的發(fā)生有關，而NAA的降低與抑郁癥發(fā)生無明顯相關性。該結果與目前大部分國外波譜研究相一致，提示抑郁癥病理生理過程中神經元成分的影響作用可能不明顯[17，18]。Patel等[19]研究發(fā)現抑郁患者前額葉Cho較正常對照組偏高，提示抑郁患者前額葉皮質和前扣帶回皮質存在神經細胞膜磷脂代謝異常和細胞內信號轉導異常。筆者認為膽堿復合物中的乙酰膽堿的代謝改變與抑郁癥的發(fā)生存在一定關系。Coupland等[20]研究發(fā)現mI的升高與抑郁癥的發(fā)病有關，而且提出mI濃度的改變主要在前額葉，進一步證實了額葉在抑郁癥的發(fā)病發(fā)病機制中起了重要作用。

總之，1H-MRS使影像學檢查從形態(tài)學深入到組織代謝和細胞功能水平，更好地探索重度OSAS雙側額葉代謝改變及伴發(fā)抑郁癥的病理生理機制，在早期明確診斷、估計預后及療效評價等方面具有重要臨床意義。

[參考文獻]

[1] Baldwin CM，Ervin AM，Mays MZ，et al. Sleep disturbances，quality of life，and ethnicity：the Sleep Heart Health Study[J]. J Clin Sleep Med，2010，6（2）：176-183.

[2] Hargens TA，Aron A，Newsome LJ，et al. Effects of obstructive sleep apnea on hemodynamic parameters in patients entering cardiac rehabilitation[J].J Cardiopulm Rehabil Prev，2015， 35（3）：181-185.

[3] Ekici A，Ekici M，O■uztürk O，et al. Personality profiles in patients with obstructive sleep apnea[J]. Sleep Breath，2013，17（1）：305-310.

[4] Yantis MA. Identifying depression as a symptom of sleep apnea[J].J Psychosoc Nurs Ment Health Serv，1999，37（10）：28-34.

[5] Lorenzetti V，Allen NB，Fornito A，et al. Structural brain abnormalities in major depressive disorder：A selective review of recent MRI studies[J]. J Affect Disord，2009， 117（1-2）：1-17.

[6] Taylor MJ，Mannie ZN，Norhury R，et a1. Elevated cortical glutamate in young people at increased familial risk of depression[J]. Int J Neuropsychopharmacol，2011，14（2）：255-259.

[7] 中華醫(yī)學會呼吸病學分會睡眠呼吸障礙學組. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011年修訂版）[J]. 中華結核和呼吸雜志，2012，35（1）：9-12.

[8] Rezaeitalab F，Moharrari F，Saberi S，et al. The correlation of anxiety and depression with obstructive sleep apnea syndrome[J]. J Res Med Sci，2014，19（3）：205-210.

[9] Rutagarama O，Gelaye B，Tadesse MG，et al. Risk of common mental disorders in relation to symptoms of obstructive sleep apnea syndrome among Ethiopian college students[J]. J Sleep Disord Treat Care，2015，4（3）.

[10] Bjǒmsd？仵ttir E，Benediktsdóttir B，Pack AL，et al. The prevalence of Depression among Untreated Obstructive Sleep Apnea Patients Using a Standardized Psychiatriatric Interview[J].J Clin Sleep Med，2016，12（1）：105-112.

[11] Kempton MJ，Saldavor Z，Munafò MR，et al. Structural neuroimaging studies in major depressive disorder. Meta-analysis and comparison with bipolar disorder[J]. Arch Gen Psychiatry，2011，68（7）：675-690.

[12] Tham MW，Woon PS，Summy，et al. White matter abnormalities in major depression：evidence from post-mortem，neuroimaging and genetic studies[J]. J Affect Disord，2011， 132（1-2）：26-36.

[13] Kamba M，Inoue Y，Higami S，et al. Cerebral metabolic impairment in patients with obstructive sleep apnoea：An independent association of obstructive sleep apnoea with white matter change[J]. Neurol Neurosurg Psychiatry，2001， 71（3）：334-339.

[14] 劉學煥，劉筠，郝彩仙，等. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的多體素1H-MRS研究[J]. 國際醫(yī)學放射學雜志，2010，33（5）：446-450.

[15] 王金月，劉筠，楊筠，等. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的1H-MRS初步研究[J]. 中國臨床醫(yī)學影像雜志，2008，19（11）：761-765.

[16] Ayalon L，Peteerson S. Functional central nervous system imaging in the investigation of obstructive sleep apnea[J]. Cair Opin Pulin Med，2007，13（6）：479-483.

[17] Yildiz -Yesiloglu A，Ankerst DP. Review of 1H magnetic resonance spectroscopy findings in major depressive disorder：a meta-analysis[J]. Psychiatry Res，2006，147（1）：1-25.

[18] Caverzasi E，Pichiecchio A，Poloni GU，et al. Magnetic resonance spectroscopy in the evaluation of treatment efficacy in unipolar major depressive disorder：a review of the literature[J]. Funct Neurol，2012，27（1）：13-22.

[19] Patel NC，Cecil KM，Strakowski SM，et al. Neurechemieal aherations in adolescent bipolar depression：A proton magnetic resonance spectroscopy pilot study of the prefrontal cortex[J]. J Child Adolesc Psyehopharmacol，2008， 18（6）：623-627.

[20] Coupland，Ogilvie CJ，Hegadoren K，et al. Decreased prefrontal myo-inositol in major depressive disorder[J]. Biological Psychiatry，2005，57（12）：1526-1534.

（收稿日期：2017-12-15）