中藥湯劑治療乳腺癌患者蒽環(huán)類(lèi)藥物化療心臟毒性的meta分析＊

薛靜嫻，卞衛(wèi)和，姚 昶

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 南京 210029）

乳腺癌是一種嚴(yán)重危害女性健康的惡性腫瘤，其發(fā)病率已經(jīng)躍居全球女性惡性腫瘤之首。化療目前仍然是乳腺癌治療的重要手段，蒽環(huán)類(lèi)藥物[1,2]，主要包括阿霉素、表阿霉素、柔紅霉素和阿克拉霉素等，是和紫杉類(lèi)藥物一起成為現(xiàn)代乳腺癌化療的基石。

心臟毒性是蒽環(huán)類(lèi)藥物最嚴(yán)重的毒副作用，而使用蒽環(huán)類(lèi)藥物也是乳腺癌病人最易產(chǎn)生心臟毒性的原因。使得其累計(jì)劑量的心毒性制約了臨床療效與應(yīng)用[3-5]。因此，為了進(jìn)一步減少阿霉素的毒性反應(yīng)，不影響療效的情況下，找到治療其心臟毒性的治療方法，可能增強(qiáng)阿霉素的用量，這在臨床上有重大意義，也是現(xiàn)代乳腺癌研究的熱點(diǎn)以一。

化療藥物中醫(yī)上可稱(chēng)為“藥毒”。化療藥物消滅腫瘤的同時(shí)，也造成正常的人體組織器官的傷害，重創(chuàng)人體正氣，使病者虛證更重。蒽環(huán)類(lèi)藥物在乳腺癌病人身上造成的心臟損傷，臨床上主要表現(xiàn)為心悸不安、乏力、氣短等[6]。通過(guò)檢索近10年文獻(xiàn)，我們發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療乳腺癌心臟毒性主要有兩種方法，一種是靜脈滴注有中藥成分的藥物，包括：參麥注射液，生脈注射液等[7,8]。另一種是口服中藥，主要集中生脈散等補(bǔ)氣養(yǎng)心的方劑組成上。靜脈滴注的中成藥，在臨床上有易于獲得等優(yōu)勢(shì)，但是其對(duì)于患者很難做到辯證論治，而乳腺癌化療病人，其可能經(jīng)歷腫瘤手術(shù)，放化療，基礎(chǔ)情況復(fù)雜，口服中藥復(fù)方，有易于獲得，可以對(duì)病人的病情能夠整體考慮等優(yōu)勢(shì)。乳腺癌患者化療期證情復(fù)雜，與傳統(tǒng)的中醫(yī)內(nèi)科慢性心衰有許多不同。本研究在這樣的研究背景上，對(duì)目前已發(fā)布的探討復(fù)方口服治療乳腺癌患者心臟毒性的療效的文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，用現(xiàn)代meta分析的手段來(lái)探討，以期對(duì)臨床理法方藥進(jìn)行指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源及檢索策略

研究資料來(lái)源于已公開(kāi)發(fā)表的中醫(yī)藥治療乳腺癌蒽環(huán)藥物化療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。檢索時(shí)間為2007.6-2017.6年，計(jì)算機(jī)檢索中文網(wǎng)站：中國(guó)知網(wǎng)CNKI、中國(guó)生物學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)CBM、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)wanfang、英文網(wǎng)站：PubMed、MEDLINE，中文檢索詞為中醫(yī)/中醫(yī)藥/中藥，蒽環(huán)類(lèi)/阿霉素/表阿霉素/表柔比星/柔紅霉素/阿克拉霉素，心臟毒性/毒性/副作用，隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)等；英文檢索：Anthracyclines/Aclarubicin/Daunorubicin/Carubicin/Doxorubicin/Idarubicin/Nogalamycin/Plicamycinhypertension；traditional Chinese medicine/Chinese herbal medicine，Breast cancer/Breast Tumor/Breast Neoplasm/Mammary Cancer/Breast Malignant Neoplasm/Breast Carcinoma；randomized controlled trial。英文檢索主題詞及自由詞來(lái)自MeSH檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類(lèi)型：RCT，分為治療組和對(duì)照組;②研究對(duì)象：病例均符合乳腺癌病理診斷，使用蒽環(huán)類(lèi)藥物化療；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用中醫(yī)藥湯劑或者中成藥復(fù)方或中藥注射液或以上療法合并；對(duì)照組為僅采用蒽環(huán)類(lèi)藥物化療；④結(jié)局指標(biāo)：各文獻(xiàn)需提供心功能分級(jí)：心功能分級(jí)按照美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)或者心電圖或者心臟LVEF或者心肌酶譜或者CTNT或者CTNI中的一項(xiàng)。主要結(jié)局指標(biāo)為心功能分級(jí)或心電圖或心臟LVEF，次要結(jié)局指標(biāo)為心肌酶譜或者CTNT或者CTNI。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①綜述、專(zhuān)家經(jīng)驗(yàn)、機(jī)制闡述等基礎(chǔ)研究；②動(dòng)物試驗(yàn)、藥理學(xué)或藥代動(dòng)力學(xué)研究等非臨床試驗(yàn)研究；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④無(wú)隨機(jī)對(duì)照或中醫(yī)藥不同劑量之間對(duì)照的試驗(yàn)；⑤化療方案中是否使用蒽環(huán)類(lèi)藥物不明確的；⑥評(píng)估結(jié)果中心臟功能檢查缺少以上標(biāo)準(zhǔn)的。

1.4 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用修改后Jadad量表（1-3分視為低質(zhì)量，4-7分視為高質(zhì)量）。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

1.5 數(shù)據(jù)提取及統(tǒng)計(jì)分析

提取納入文獻(xiàn)的主要數(shù)據(jù)信息，包括發(fā)表年代、作者、試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型、隨機(jī)方法、盲法、治療組與對(duì)照組的干預(yù)措施及療程、療效判定標(biāo)準(zhǔn)等，采取雙人核查錄入的方式。用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.2軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料用風(fēng)險(xiǎn)比（odds risk，OR），連續(xù)變量采用均數(shù)差（mean difference，MD）表示效應(yīng)值，兩者均以效應(yīng)值及95%可信區(qū)間（confidenceintervals，CI）表示。應(yīng)χ2檢驗(yàn)分析各研究的異質(zhì)性,當(dāng)P＞0.1，或I2＜50%，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行；當(dāng)P＜0.1或I2＞50%時(shí)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。若數(shù)據(jù)不足以合并，則用描述性分析

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

最初檢索鑒定出462篇文獻(xiàn)，其中52篇來(lái)自中國(guó)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM），260篇來(lái)自中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI），123篇來(lái)自維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)，24篇來(lái)自萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，2篇來(lái)自Pubmed，1篇來(lái)自cochrane libraty。經(jīng)逐層篩選后，最終納入10[9-18]個(gè)研究。文章篩選流程及結(jié)果（圖1）。

2.2 納入研究的基本特征

基線(xiàn)可比性均為“可比”；結(jié)局指標(biāo)：1、心功能分級(jí)2、心電圖3、心臟LVEF 4、心肌酶譜CK 5心肌酶CK-MB 6、LDH 7、CTNT基本特征（表1）。其常見(jiàn)用藥見(jiàn)表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 常用藥物作用及匯總

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的研究進(jìn)過(guò)質(zhì)量評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)其中文獻(xiàn)普遍質(zhì)量不高，高質(zhì)量文獻(xiàn)（Jadad評(píng)分＞3分）僅有一篇，其余14篇均為低質(zhì)量文獻(xiàn)。所有文獻(xiàn)均未提及盲法。詳細(xì)評(píng)價(jià)（表3）。

2.4 納入文獻(xiàn)的

2.5 本研究各結(jié)局指標(biāo)的Meta分析

2.5.1 心電圖

6篇文獻(xiàn)報(bào)道了臨床心電圖的改變，乳腺癌患者使用蒽環(huán)類(lèi)藥物化療后心電圖改變主要集中ST-T改變，QRS低電壓，QT間期延長(zhǎng)等。在各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=10%，P=0.35），固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示中醫(yī)藥組對(duì)比對(duì)照組心電圖改變的更少，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.17，95%CI（0.10，0.27），P＜0.000 01]（圖2）。

2.5.2 心功能

3篇文獻(xiàn)報(bào)道了乳腺癌患者蒽環(huán)類(lèi)藥物化療后心功能的改變，在各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.81），固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示中醫(yī)藥輔助組的臨床有效率高于對(duì)照組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.16，95%CI（0.07，0.33），P ＜ 0.000 01]（圖3）。

研究者名周君張新峰張明星林冠宏梁慧江雪沁王巍胡文雷齊澤華龍惠東年份2016 2016 2014 2015 2013 2016 2015 2014 2015 2014樣本量67 45 56 108 62 30 70 70 80 60隨機(jī)方法未提及僅提及隨機(jī)，未注明方法僅提及隨機(jī)，未注明方法隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)平行對(duì)照隨機(jī)數(shù)字表法未提及隨機(jī)平行對(duì)照未提及盲法未提及未提及未提及未提及未提及未提及未提及未提及未提及未提及隨機(jī)化隱藏未提及未提及未提及未提及未提及未提及未提及未提及未提及未提及撤出與退出未提及未提及發(fā)生嚴(yán)重不良事件；自愿要求推出未提及未提及未提及死亡或自愿退出未提及未提及未提及Jadad評(píng)分0 2 3 3 3 2 4 0 2 0

圖2 治療后中醫(yī)藥與對(duì)照組心電圖異常的Meta分析

圖3 治療后中醫(yī)藥與對(duì)照組心功能改變的Meta分析

圖4 治療后中醫(yī)藥與對(duì)照組LVEF的Meta分析

2.5.3 左心室收縮功能

5篇文獻(xiàn)報(bào)道了乳腺癌患者蒽環(huán)類(lèi)藥物化療后左心室收縮功能（LVEF）的改變，研究中的LVEF均是采用心臟彩超完成的。在各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=94%，P＜0.000 01），隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示中醫(yī)藥組對(duì)比對(duì)照組，蒽環(huán)類(lèi)藥物化療后有跟高的LVEF值，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=5.03，95%CI（0.72，9.33），P=0.02＜0.05]（圖4）。

2.5.4 肌酸激酶（CK）

4篇文獻(xiàn)報(bào)道了乳腺癌患者蒽環(huán)藥物化療后肌酸激酶（CK）的改變。在各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=78%，P=0.004），隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示中醫(yī)藥組對(duì)比對(duì)照組可明顯降低患者化療后的CK水平，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-65.49，95%CI（-83.83,-47.15），P ＜ 0.000 01]。

2.5.5 肌酸激酶同工酶（CK-MB）

4篇文獻(xiàn)報(bào)道了乳腺癌患者蒽環(huán)藥物化療后肌酸激酶同工酶（CK-MB）的改變。在各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=99%，P＜0.000 01），隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示中醫(yī)藥組對(duì)比對(duì)照組可明顯降低患者化療后的CK-MB水平，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-9.85，95%CI（-21.62,1.92)，P=0.1]。

2.5.6 乳酸脫氫酶(LDH)

4篇文獻(xiàn)報(bào)道了乳腺癌患者蒽環(huán)藥物化療后乳酸脫氫酶(LDH)的改變。在各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=91%，P＜0.000 01），隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示中醫(yī)藥組對(duì)比對(duì)照組可明顯降低患者化療后的LDH水平，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-71.52，95%CI（-82.14,-60.90），P＜0.000 01]。

2.5.7 心肌肌鈣蛋白T（cTNT）

4篇文獻(xiàn)報(bào)道了乳腺癌患者蒽環(huán)藥物化療后心肌肌鈣蛋白白T（cTNT）的改變。在各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=92%，P＜0.000 01），隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示中醫(yī)藥組對(duì)比對(duì)照組可明顯降低患者化療后的cTNT水平，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.2，95%CI（-0.30,-0.11），P ＜ 0.000 1]。

3 討論

本研究對(duì)中藥湯劑治療乳腺癌患者蒽環(huán)類(lèi)藥物化療的心臟毒性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，并結(jié)合Rev-Man 5.2.6軟件進(jìn)行Meta分析。納入相關(guān)文獻(xiàn)均為近10年來(lái)中醫(yī)藥+蒽環(huán)類(lèi)藥物化療對(duì)照蒽環(huán)類(lèi)藥物化療治療的試驗(yàn)，這保證了所納入研究的時(shí)限性與先進(jìn)性。本研究共納入10項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，648例患者，結(jié)果顯示在單純化療的基礎(chǔ)上加用中醫(yī)藥輔助治療，患者在心功能，心電圖，心臟彩超，心肌酶譜，等指標(biāo)上都有明顯的改善，這個(gè)結(jié)果顯示中醫(yī)藥在治療蒽環(huán)類(lèi)藥物化療心臟毒性的優(yōu)點(diǎn)。

蒽環(huán)類(lèi)藥物的心臟毒性，在現(xiàn)代臨床上，制約了蒽環(huán)藥物的臨床使用，中醫(yī)藥在化療毒附作用上的治療優(yōu)勢(shì)，是現(xiàn)代中醫(yī)藥的治療熱點(diǎn)。乳腺癌患者在腫瘤過(guò)程中先為邪盛而正氣尚存，在經(jīng)歷手術(shù)后，正氣已虛，繼而經(jīng)歷化療等過(guò)程，正氣更虛，兼有藥毒。而不同藥物的化療其實(shí)引起的毒副作用都有不同，比如環(huán)磷酰胺引起的白細(xì)胞下降，阿霉素引起的心臟毒性等。在治療上應(yīng)結(jié)合化療藥物本身來(lái)考慮。目前臨床上治療阿霉素的心臟毒性，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要有以下幾種方法：①通過(guò)心臟保護(hù)類(lèi)藥物，比如右丙亞胺等；②改變阿霉素本身的分子結(jié)構(gòu)，比如脂質(zhì)體阿霉素等；③控制阿霉素的累計(jì)劑量、選用更好的檢測(cè)指標(biāo)等。與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的這些方法相比，中醫(yī)藥有易于獲取，能夠辯證論治等優(yōu)勢(shì)，其療效也被許多文獻(xiàn)證實(shí)。目前有meta分析化療的心臟毒性，比如Aaron Conway等在2015年分析抗腫瘤藥引起的心臟毒性。它的結(jié)論是使用右丙亞胺對(duì)阿霉素的心臟毒性有保護(hù)作用。但是沒(méi)有什么更靈敏的指標(biāo)來(lái)檢測(cè)其心臟毒性。同時(shí)這篇文獻(xiàn)也指出，在這個(gè)方面目前缺少高水平的臨床實(shí)驗(yàn)，同時(shí)這篇文獻(xiàn)是納入了英文文獻(xiàn)，但是它也表明可能有其他語(yǔ)言的文獻(xiàn)提出了其他治療方式[19]。也有文獻(xiàn)報(bào)道脂質(zhì)體阿霉素與阿霉素的比較，雖然有一些陽(yáng)性結(jié)果，可是也指出脂質(zhì)體阿霉素目前需要更大的臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)[20,21]。本文從乳腺癌患者蒽環(huán)類(lèi)藥物產(chǎn)生的毒性出發(fā)，用meta分析的方法來(lái)探討該原因下中藥湯劑來(lái)治療蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性。本研究有明確的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，然而統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性仍存在于某些結(jié)局指標(biāo)，其原因主要在于納入試驗(yàn)其樣本量偏小、療程長(zhǎng)短不一等。從表1及表2相關(guān)數(shù)據(jù)可見(jiàn)：①納入研究缺少質(zhì)量較高及大樣本量的臨床研究；②納入文獻(xiàn)其質(zhì)量偏低，隨機(jī)序列產(chǎn)生，盲法，隱藏等相關(guān)信息欠缺；沒(méi)有一篇文獻(xiàn)有脫落標(biāo)準(zhǔn)；③各個(gè)醫(yī)院在個(gè)指標(biāo)的檢測(cè)上使用的方法很難相同，比如cTNT的檢測(cè)中，出現(xiàn)了各種單位（ng·mL-1，ng·mL-1，ug·L-1等），雖然評(píng)價(jià)員將實(shí)驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)一換算成同一單位（ng/mL），但是這種結(jié)果也顯示測(cè)量方式的不同，這樣的結(jié)果在實(shí)施偏移和測(cè)量偏移上有較高風(fēng)險(xiǎn)；④療程長(zhǎng)短不一，干預(yù)措施中實(shí)施的劑量也少有描述；⑤對(duì)心臟比較靈敏的BNP等指標(biāo)少有提及。

本文納入文獻(xiàn)的質(zhì)量不高，分析原因及解決方法：①本身該領(lǐng)域暫時(shí)缺少高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照，而且中藥湯劑組成復(fù)雜，造成檢索到的文獻(xiàn)缺少統(tǒng)一化的處理。本文用了歸納同樣的檢測(cè)指標(biāo)，將實(shí)驗(yàn)結(jié)果的單位進(jìn)行換算等方案，來(lái)盡量減少文獻(xiàn)的異質(zhì)性。但是需要進(jìn)一步設(shè)計(jì)臨床實(shí)驗(yàn)。未來(lái)在設(shè)計(jì)臨床實(shí)驗(yàn)時(shí)，應(yīng)盡量以隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)為主，考慮病人的正常脫落，檢測(cè)指標(biāo)上，除了心臟超聲，心電圖和心肌酶譜也需要考慮，有條件可以檢測(cè)cTNT。觀察周期以4個(gè)以上化療療程為佳。治療方藥上可以考慮炙甘草湯加減生脈散。這樣的文獻(xiàn)分析為進(jìn)一步設(shè)計(jì)臨床實(shí)驗(yàn)提供建議，有一定的臨床意義。②既往的中醫(yī)藥臨床實(shí)驗(yàn)缺少標(biāo)準(zhǔn)化。CONSORT今年年初出了對(duì)于復(fù)方的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的指南[22]。其中對(duì)于復(fù)方的RCT進(jìn)行了多方面的規(guī)定。相信未來(lái)會(huì)有更多高質(zhì)量的中醫(yī)藥臨床實(shí)驗(yàn)。在這樣的背景下，對(duì)既往的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)，對(duì)中醫(yī)藥有特色的領(lǐng)域進(jìn)行總結(jié)，更有意義。

總結(jié)以上內(nèi)容，本研究提示中醫(yī)湯劑具有一定的抗乳腺癌患者心肌蒽環(huán)類(lèi)藥物損傷的作用。本研究的納入實(shí)驗(yàn)的偏移存在較高風(fēng)險(xiǎn)，這樣的結(jié)果需要謹(jǐn)慎對(duì)待。，但是其對(duì)未來(lái)在設(shè)計(jì)臨床實(shí)驗(yàn)有提示作用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)上應(yīng)盡量以隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)為主，考慮病人的正常脫落，檢測(cè)指標(biāo)上,除了心臟超聲，心電圖和心肌酶譜也需要考慮，有條件可以檢測(cè)cTNT。觀察周期以4個(gè)以上化療療程為佳。治療方藥上可以考慮炙甘草湯加減生脈散。