真實世界中神經根型頸椎病中成藥使用分析＊

唐 彬，魏 戌，高 云，謝 琪，朱立國，張興平，高經緯，銀 河，蔡靜怡，董永麗，王 浩

（1.中國中醫科學院望京醫院 北京 100102；2.北京中醫藥大學 北京 100029；3.中國中醫科學院眼科醫院 北京 100040；4.中國中醫科學院 北京 100700）

頸椎病作為最為常見的骨傷科疾病，患病人數已超過1.4億，嚴重影響患者的工作、學習與生活，而神經根型頸椎病（cervical radiculopathy，CR）約占所有類型頸椎病的60%，是發病率最高的頸椎病類型，且呈現逐年上升的趨勢[1]。CR的癥狀體征是頸肩部疼痛麻木酸脹，伴有呈現神經分布特點的上肢放射性疼痛或麻木，嚴重者可出現上肢肌肉的萎縮無力[2]。絕大多數CR患者可通過保守治療使癥狀與體征得到緩解[3]，而藥物口服是保守治療的重要手段[4]。藥物治療CR在國際上還處在探索階段，相關的臨床療效和作用機制有待深入研究。中醫藥作為我國傳統醫學，是中華千年文化流傳凝練下來的瑰寶，且中成藥是中醫藥與現代技術結合的成果，其臨床使用規律在CR治療領域具有很大研究和挖掘的空間，應該給予足夠的重視。

目前對神經根型頸椎病中成藥臨床應用的研究多以病例系列報告、隨機對照試驗為主，而在真實世界中探究中成藥干預CR的研究較少。真實世界研究早在1993年就被提出[5]，其相較隨機對照研究（RCT）具有病例覆蓋面廣，樣本量較大，選擇偏移相對較少等優勢，使研究真實性得到最大程度的還原，結果更符合臨床實際。真實世界研究一定程度上彌補了RCT研究費用高、外推性差、樣本量小等缺點，豐富了研究方法上的多樣性[6]。本研究利用臨床科研信息共享系統（HIS）數據，從臨床實際角度出發，挖掘中成藥與其他上市藥物的應用規律，并為日后研究提供一定思路。

1 資料和方法

1.1 病例來源

從2012年12月至2014年7月利用中醫醫療與臨床科研信息共享系統采集CR臨床數據，所有病例為中國中醫科學院望京醫院就診的628例CR住院和門診患者。記錄信息包括4個部分，病例基本信息、西醫診斷、中醫證型、醫囑記錄。

1.2 納入與排除標準

診斷標準參照《中醫循證臨床實踐指南》專科專病中的神經根型頸椎病中醫臨床實踐指南[7]，納入符合神經根型頸椎病西醫診斷標準的病例，年齡≥18歲。患者接受中成藥治療，并有詳細記錄，排除混合型頸椎病（如神經根型與脊髓型、神經根型和椎動脈型等）。

1.3 藥品名稱標準化

依據《中華人民共和國藥典》2015年版[8]，將中成藥、西藥、及外用藥物中同種藥物不同規格及劑型的藥物名稱進行合并統一。

1.4 中醫證型標準化

依據國家中醫藥管理局醫政司2010年頒布的《22個專業95個病種中醫臨床路徑》中的項痹病（神經根型頸椎病）中醫臨床路徑[9]，其臨床常見證型為：風寒痹阻證、氣滯血瘀證、痰濕阻絡證、肝腎不足證、氣血虧虛證，據此對中醫證型信息進行標準化。

1.5 數據分析方法

采用描述性統計方法，運用SPSS 23.0軟件分析應用中成藥治療人群的基本特征和中成藥使用頻次。利用liquorice軟件分析全部患者中成藥與西藥、中成藥與外用藥應用的關聯頻度和互信息值，并繪制復雜網絡圖。

2 結果

2.1 病例信息

符合分析條件的CR患者共628例。其中服用了中成藥的CR患者有194例，占總人數的30.89%（194/628）。其中男性患者116名，所占比例為59.79%（116/194），女性患者78名，所占比例為40.21%（78/194）。患者平均年齡為50.64±13.16，其中年齡在30-65歲的患者達到總數的84.02%。服用中成藥的CR患者中屬于氣滯血瘀證型最多，有176例，占90.72%，其次為風寒痹阻證11例，肝腎不足證8例，氣血虧虛證3例，痰濕阻絡證2例（表1）。

表1 服用中成藥的神經根型頸椎病患者各證型例數分布

表2 不同中成藥物用于神經根型頸椎病患者的例數分布

2.2 中成藥使用頻次分析

全部患者根據中成藥使用頻率分析，中成藥應用頻次最高的是中瘀血痹膠囊123例、頸舒顆粒105例，患者使用率均超過半數；其次是金天格膠囊96例、頸痛顆粒82例、丹鹿通督片58例、藤黃健骨膠囊54例、痹祺膠囊51例（表2）。

2.3 中成藥與西藥聯用分析

全部患者分析治療CR相關的中成藥和西藥聯用情況，頸舒顆粒和注射用腺苷鈷胺聯合應用的頻次最多，關聯頻度822，互信息值為268.07；其次是腺苷鈷銨與瘀血痹膠囊關聯頻度822，互信息值；注射用鹽酸川芎嗪與頸舒顆粒關聯頻度728，互信息值288.58；鹿瓜多肽注射液與頸舒顆粒關聯頻度569，互信息值206.54;注射用七葉皂苷鈉與頸舒顆粒關聯頻度560，互信息值273.61；前列地爾注射液與瘀血痹膠囊關聯頻度535，互信息值282.29；注射用骨肽與痹祺膠囊關聯頻度532，互信息值344.51；注射用腺苷鈷胺與頸痛顆粒關聯頻度511，互信息值152.80等，詳見表3。構建成復雜網絡圖后，其以頸舒顆粒、注射液腺苷鈷胺兩者聯用為核心，發散出注射用七葉皂苷鈉、金田格膠囊、瘀血痹膠囊、鹿瓜多肽注射液等眾多藥物聯用應用的網絡分支（圖1）。

2.4 中成藥與外用藥聯用分析

全部患者分析，根據治療CR相關的中成藥和外用藥聯用頻次排序，痹祺膠囊和代溫灸膏聯合應用的頻次最多，關聯頻度384，互信息值為1754.76；其次是瘀血痹膠囊與祖師麻膏藥關聯頻度372，互信息值1260.15；藤黃健骨膠囊與代溫灸膏關聯頻度288，互信息值1050.40；頸舒顆粒與寒痛樂熨劑關聯頻度267，互信息值492.10；元胡止痛滴丸與活血止痛膏關聯頻度252，互信息值1518.29；頸痛顆粒與寒痛樂熨劑關聯頻度246，互信息值718.19；金天格膠囊與祖師麻膏藥關聯頻度232，互信息值602.33；痹祺膠囊與祖師麻膏藥關聯頻度208，互信息值244.98等，詳見表3。通過構建中成藥與外用藥復雜網絡圖后，可見主要以寒痛樂熨劑為核心，配合頸痛顆粒、頸舒顆粒等，及活血止痛膏為核心，配合元胡止痛滴丸、跌打七厘片、七厘膠囊等藥物的網絡結構（圖2）。

3 討論

中醫藥在CR中研究很多，且得到了較普遍的認同，中成藥作為中醫藥的現代化產品因服用簡便、易于攜帶，在CR的臨床治療中應用廣泛。服用中成藥的CR患者以中青年為主，這與現代化的工作生活使CR發病出現年輕化有關。本課題組前期研究發現CR患者以疼痛為主要就診癥狀，同時，本研究中服用了中成藥的患者絕大多數CR屬于氣滯血瘀證[10]。中醫認為，神經根型頸椎病屬于“痹癥”范疇，“經絡閉阻，不通則痛”是其基本病機。《類證制裁·痹癥》：“正氣為邪阻，不能宣行，因而留滯，氣血凝澀，久而成痹。”外邪侵襲，閉阻經脈、肌肉、骨節，而致營衛行澀，經絡不通，發生疼痛、酸脹、麻木，或肢體活動欠利。

中成藥以活血化瘀，通絡止痛的瘀血痹膠囊、頸舒顆粒和頸痛顆粒使用頻率最多，這符合CR以疼痛為主要癥狀的臨床特征[11]。瘀血痹膠囊的藥品說明主要用于瘀血阻絡所致的疼痛癥狀，而未明確指出用于神經根型頸椎病。其臨床CR治療中應用較多的原因可能與該藥物活血化瘀止痛的功效也能改善CR疼痛的癥狀有關。而關于瘀血痹膠囊治療CR的基礎和臨床研究較少，故瘀血痹膠囊對CR的作用研究有很大的挖掘潛力。此外還能發現，具有補腎健骨止痛功效的金天格膠囊、藤黃健骨膠囊在CR中也有所應用。對于平素體虛，陽氣不足，衛外不固，腠理空虛，易為風寒濕熱之邪乘虛，導致邪停經脈；或病久致正氣耗傷，呈現不同程度的氣血虧虛肝腎不足癥候的患者，治療上配合補腎益氣止痛的原則，也能起到良好效果。此外，頸椎病屬于骨與關節病變的一種表現，隨著年齡的增長，CR患者脊柱及四肢關節的退行性改變不單體現于頸椎，在負重較大的腰椎和膝關節上也會發生，故對于神經根型頸椎病伴發有腰椎管狹窄、腰椎間盤突出或膝骨關節炎的患者，也會合并使用丹鹿通督片、痹祺膠囊等藥物。

表3 中成藥與西藥聯合應用頻次分析情況

表4 中成藥與外用藥聯合應用頻次分析情況

圖1 中成藥和西藥聯用頻次的復雜網絡圖

圖2 中成藥和外用藥聯用頻次的復雜網絡圖

從中成藥和西藥聯用的網絡分析圖中我們可以發現，中成藥頸舒顆粒與腺苷鈷銨的聯用在網絡中占據核心地位，應用較為普遍。頸舒顆粒中的三七、川芎、紅花能活血化瘀，配合當歸補血以活血，桂枝、天麻溫經通絡。相關研究報道頸舒顆粒對于氣滯血瘀證型CR有較好的效果[12]，并且配合針灸、手法和理療等手段能提高療效[13-15]。腺苷鈷銨作為氰鈷型維生素B12的活性輔酶形式，對神經髓鞘中脂蛋白的形成非常重要，是形成神經鞘脊髓纖維細胞功能所必須的因素[16]。兩者聯用能減少CR的疼痛麻木癥狀，促進受損頸神經根的修復。注射用鹽酸川芎嗪可抗血小板聚集并解除血小板聚集狀態，從而發揮抗栓和溶栓的雙重作用；前列地爾能夠使神經細胞環磷腺苷增加，肌醇含量及酶活性提升，使神經內膜血流量增加，血管通透性增加，使患者神經營養得以改善，并促進神經髓鞘卵磷脂的合成[17]。同時，前列地爾能夠提高提高脊髓和外周神經中血管內皮生長因子（VEGF）的表達水平，使局部微循環得到改善，對血液流變學加以改善使外周阻力得以降低，對神經細胞起到保護作用[18]，進而使神經根型頸椎病的癥狀得到有效的緩解。兩者與頸舒顆粒配合能促進神經根局部的微循環，有利于致炎因子的代謝，加強中成藥活血化瘀，通絡止痛的作用。鹿瓜多肽注射液為促進骨與關節代謝的藥物，同時能緩解炎性反應的破壞性，減少炎性滲出，促進局部血供，其中的甜瓜籽提取物還能抑制前列腺素的分泌，達到減少頸神經根疼痛的作用[19]。注射用七葉皂苷鈉為減輕水腫和改善靜脈回流的藥物，能抗氧化清除自由基，穩定血管內皮細胞，改善微循環，增加耐缺氧能力，穩定細胞膜，消炎，抗滲出，對神經組織有保護和治療作用[20]。且在治療CR的臨床研究中，七葉皂苷鈉能明顯減少患者疼痛麻木的癥狀[21;22]。故中成藥與西藥的聯合使用對CR患者能有很好的協同治療作用。

從網絡圖中活血止痛膏可發現與較多中成藥聯用，活血止痛膏具有活血止痛，舒筋通絡的功效，能促進骨骼肌中Ⅱb型MHC的mRNA表達，并降低Ⅰ、Ⅲ型膠原mRNA水平[23]，故可改善CR患者頸部肌肉疼痛、僵硬受限的癥狀，這與CR氣滯血瘀證患者疼痛的臨床特征也有密切關系。同時中成藥與外用藥聯用關聯度最高的是痹祺膠囊和代溫灸膏，痹祺膠囊能益氣養血，兼顧活血止痛，多個研究報道其能明顯減輕疼痛癥狀,促進頸脊神經修復[24;25]。代溫灸膏有溫通經脈、散寒鎮痛之功效，可抑制炎癥反應，減少毛細血管通透性[26]。兩者配合使用針對風寒濕邪致氣血經脈瘀阻的項痹，可起到明顯療效。因此外用藥和中成藥的聯合使用，徹底貫徹了中醫骨傷科內外兼治的原則，全身到局部，提高了CR臨床治療的效果。

4 小結

綜上，臨床中多數為氣滯血瘀證CR患者，故CR的中成藥的使用以及與西藥、外用藥的聯合應用，基本遵循活血化瘀止痛的原則，同時兼有益氣補腎，散寒通經。此外，部分藥物的說明書并未明確將CR作為適應癥提出，但醫生根據臨床經驗在治療中使用頻次較多，該情況為超適應癥用藥還是CR潛在用藥指征的擴展，有待進一步研究證實。頸椎病患者的合并癥復雜，導致其聯合用藥較多，僅依靠關聯規則分析得出的中成藥治療CR的常見聯合用藥方案不能作為有效、可靠的標準，還需結合臨床實際進行合理的判斷。HIS是針對醫療服務設立而并非是為科學研究開發的，其數據需標準化后才能被利用，在真實世界中還存在部分信息的缺失，且混雜因素較多可能影響分析結果，但只要數據選擇正確規范的處理方法，就能一定程度上解決上述限制問題[27]。本研究對真實世界中CR中成藥聯合應用進行分析，以期為臨床診治和基礎研究提供一定思路，同時本研究團隊今后應增加與CR相關的結局指標，并觀察藥物聯用的安全性，使真實世界中CR相關的研究結果更加完善。