用于治療抗結核病的干粉吸入制劑

徐志謙

【摘 要】結核病（TB）是由空氣傳播的細菌結核分枝桿菌引起的一種常見的感染性疾病。目前已有相當多關于抗結核病的研究工作，但結核病仍需要高劑量藥物進行長期性治療。干粉是一種穩定的藥物制劑，與液體制劑和懸浮液相比較，干粉無需冷藏儲存，其中，干粉吸入制劑易于使用并且適合于高劑量制劑。本文主要對近年來可吸入干粉制劑技術與抗結核病藥物相結合得到的新型制劑，以及其生產方法進行了綜述。

【關鍵詞】結核病；干粉吸入制劑

中圖分類號： R52 文獻標識碼： A 文章編號： 2095-2457（2018）16-0227-002

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2018.16.105

【Abstract】Tuberculosis（TB） is a common infectious disease caused by airborne bacteria，Mycobacterium tuberculosis. There has been considerable research on anti-tuberculosis，but tuberculosis still requires high-dose drugs for long-term treatment.The dry power is a stable pharmaceutical preparation，and the dry powder can be stored without refrigeration compared to liquids and suspensions.The dry powder inhalers are easy to use and suitable for high-dose formulations. This paper focuses on the preparation of new technology in recent years，inhalable dry powder formulation with the anti-TB drugs combined to give，as well as its production methods are reviewed.

【Key words】Tuberculosis；Dry powder inhalation preparation

0 前言

結核病（TB）是由結核分枝桿菌引起的慢性傳染疾病，導致比其他傳染性疾病具有更高的死亡率[1]。近年來，人類免疫缺陷病毒（HIV）的共感染、多重耐藥結核病（MDR）和廣泛耐藥（XDR）的出現更加大了結核病對人類的威脅。在結核病的初始階段，患者可使用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等藥物，以快速改善臨床癥狀，再間歇性使用異煙肼、利福平、乙胺丁醇等藥物，來消除剩余的結核分枝桿菌細胞并降低復發率[2-3]。除此之外，還有氨基糖苷類（卡那霉素、阿米卡星等）和多肽（卷曲霉素等）等[4]。目前治療結核病的藥物價格昂貴，作用時間長，藥物副作用大。因此，目前急需一種更簡單的、更有效的治療結核病的藥物。

近年來，吸入治療和預防結核的研究日益增多。與常規的給藥方式相比較，吸入劑有以下幾個特點：

（1）無創性治療避免了對注射部位進行消毒和針頭的處理[5]；

（2）可以在肺部以較高的濃度存在，降低給藥頻率[6]；

（3）激活被感染的巨噬細胞的固有殺菌機制[7]；

（4）靶向性地作用于巨噬細胞[8]；

（5）通過肝臟首過代謝，可以將活性劑直接吸入到系統的循環中，避免胃中的酸性環境降低藥效[9]；

本文主要吸入干粉制劑的最新進展，以及用于治療結核病的藥物在這方面的研究。

1 顆粒方法制備粉末

1.1 噴霧干燥制劑

噴霧干燥，將藥物或者懸浮液霧化到干燥室中，其中噴霧的液滴通過加熱的氣體快速干燥成固體顆粒，該技術用于生產可吸入顆粒的廣泛研究，具有成本效益和隨時可用等優點。

噴霧干燥的藥物顆粒通常以無定形狀態存在，其具有粘性、吸濕性，并且具有比結晶形式更高的表面能。Chan等[10]報道了亮氨酸在含有利福噴丁、莫西沙星和吡嗪酰胺的藥物在可吸入制劑中，可避免重結晶。亮氨酸（24g/L）的水溶性較小，該表面涂層還會延遲藥物顆粒的溶解速率，延長藥物在肺中的作用，并增強巨噬細胞的內化。

1.2 冷凍干燥和噴霧冷凍干燥技術

冷凍干燥或凍干是通過在真空下升華和解吸來干燥、冷凍物質的過程。該方法適用于免疫原性蛋白質、噬菌體等熱敏樣品。Diab等[11]使用單乳液（油/水）方法產生負載利福平的PLGA顆粒，然后冷凍干燥。使用粉末吹入器以30L/min的分散分析顯示較高的FPF，其中大約52%的粉末具有在1和5μm之間的空氣動力學直徑。

另一種結合噴霧冷凍和冷凍干燥步驟的顆粒工程技術是噴霧冷凍干燥。將藥物溶液或懸浮液霧化到冷介質（例如液氮）中以快速冷凍液滴，然后在冷凍干燥器中在真空下干燥以產生具有增強的氣霧劑性能的大的，輕的和多孔的顆粒，產量幾乎100%[12]。

1.3 超臨界流體沉淀制備技術

超臨界流體沉淀制備技術可在尺寸、結晶度、形態和分布等方面有效地產生均勻的顆粒，有利于粉末的分散性。該技術是從含有溶解化合物的超臨界流體中萃取溶劑的過程。Manion等[13]提出了超臨界流體沉淀和噴霧干燥的組合以產生可吸入的卷曲霉素，卡那霉素和異煙肼顆粒。顆粒是無定形波紋球，含水量小于3%。重要的是，這些藥物與其他抗結核病藥物如利福平，莫西沙星和環丙沙星的制劑相比，仍保留了體外抗結核病的性質，證明該技術不影響藥物的抗分枝桿菌活性。

2 其他可吸入干粉生產方法

2.1 脂質體制劑

脂質體是由多種無毒磷脂產生的小球形囊泡。首先描述在60年代中期，脂質體的優點包括實現小粒度分布和高藥物負載的能力[14]。此外，將較差的水溶性藥物包封在脂質體中可以解決溶解性問題，并且不需要潛在有毒的增溶劑。脂質體的緩釋性能也延長了藥物在肺中的滯留，并促進巨噬細胞的攝取[15]。對于具有令人不快的味道或吸入后引起咳嗽的藥物，脂質體可以有效降低這些作用。該領域的最新發展是細胞特異性靶向，其中脂質體用配體包埋可以促進特異性細胞的靶向，例如肺泡巨噬細胞。Changsan等[16]將利福平包封在脂質體中，并用甘露醇、海藻糖或乳糖作為冷凍保護劑冷凍干燥。細胞毒性測定顯示載有利福平的脂質體對支氣管上皮細胞，小氣道上皮細胞和肺泡巨噬細胞無毒，脂質體干粉制劑中的利福平與利福平水溶液和利福平脂質體懸浮液相比更穩定。

2.2 聚合制劑

聚合制劑對于吸入劑而言具有許多優點，其能夠增加疏水化合物的溶解度，使摻入藥物持續性釋放，以及改變顆粒表面性質，并保護摻入的藥物免于降解的可能性[17]。疏水性PLA和PLGA由于它們的生物相容性和生物可降解性以及延長的釋放曲線，已成為用于吸入遞送的最有吸引力的候選物。Mutti等[18]通過雙乳液和噴霧干燥法在PLA微球中包封了兩種抗結核藥物（親水性異煙肼和疏水性利福布汀）。當將藥物通過肺部途徑以20L/min遞送到小鼠的體內時，粉末顯示FPF達到78.91%（b4.6μm）。

3 干粉吸入制劑治療結核病風險

盡管與常規方案相比吸入治療的潛在益處，但也存在顆粒在肺中直接沉積等相關問題。肺具有富含免疫細胞（例如巨噬細胞和白細胞）的復雜生物防御系統，任何損壞都可能危及生命。有大量受試者的臨床試驗尚未進行，安全性有待研究。除了藥物毒性的關注，吸入顆粒的重復沉積引起的呼吸道炎癥是肺部直接吸入藥物的又一潛在風險。

干粉吸入劑主要存在以下因素，導致暫時不能投入市場：

（1）劑量估計和劑量再現性的問題，許多參數可影響肺沉積，即呼吸模式、相對濕度（RH）、顆粒形態、表面密度或形狀、以及吸入器裝置設計[19]；

（2）吸入藥物和吸入器裝置的成本偏高，在低收入國家負擔不起[20]；

（3）缺乏訓練有素的工作人員指導正確使用的設備[21]；

（4）患者大多數使用的都是口服制劑，不太能接受吸入性制劑[21]

4 結論

使用干粉吸入劑進行肺部給藥是用于治療、接種肺結核，特別是針對MDR和XDR病例的相對新的方法。合適的吸入器裝置與干粉吸入劑有效地結合使用，對于結核病的治療是很關鍵的。在過去幾年里，已經進行了大量的粉末制劑工作，意圖將吸入型的結核病治療劑直接遞送到肺部。主要目的是開發無載體的制劑以增加藥物載量，并且避免載體產生的相關毒性。組合藥物制劑對于有效治療結核病和減少耐藥性菌株的出現是必需的。具有緩慢釋放特征的微米或納米顆粒的制劑將促進結核分枝桿菌感染的肺泡巨噬細胞的吞噬作用。對于具有高結核病病例負擔的國家，成本經濟也是一個先決條件。

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