多索茶堿聯(lián)合異丙托溴銨霧化吸入治療支氣管哮喘急性發(fā)作療效及對肺功能和Th1/Th2型細(xì)胞因子的影響

辛 月

近年來，我國呼吸道疾病患者逐漸增多，其中支氣管哮喘為其中常見發(fā)病類型[1-2]。相關(guān)數(shù)據(jù)報(bào)道，因外界環(huán)境及遺傳因素所致近年我國支氣管哮喘的發(fā)病率呈逐漸升高趨勢[3]。根據(jù)以往相關(guān)臨床研究可知，支氣管哮喘是在多種細(xì)胞和細(xì)胞組分共同參與下導(dǎo)致的一種氣道慢性炎癥性疾病，其發(fā)病可分為急性發(fā)作期和穩(wěn)定期，其中臨床多見于急性發(fā)作期[4-5]。大量病例資料顯示，支氣管哮喘患者在急性發(fā)作期以喘息、咳嗽及呼吸困難等為主要臨床表現(xiàn)，或有部分患者在原先呼吸道慢性炎癥基礎(chǔ)上進(jìn)一步加重，嚴(yán)重者可導(dǎo)致窒息危及患者生命安全[6-7]，故在支氣管哮喘急性發(fā)作期予以顯效速度快以及效果佳的治療是目前臨床的研究熱點(diǎn)[8]。以往研究報(bào)道，在支氣管哮喘急性發(fā)作期予以霧化吸入異丙托溴銨具有一定臨床療效[9]，但隨著應(yīng)用時(shí)間延長及霧化吸入藥物種類增加，單用異丙托溴銨霧化吸入治療急性發(fā)作的支氣管哮喘臨床療效逐漸降低[10]。隨著藥理學(xué)研究的不斷深入，有學(xué)者提出，在霧化吸入異丙托溴銨的同時(shí)予以聯(lián)合支氣管擴(kuò)張劑其臨床效果更佳，但具體藥物尚未明確報(bào)道[11-12]。本研究回顧性分析106例支氣管哮喘急性發(fā)作患者的臨床資料，旨在探討多索茶堿聯(lián)合異丙托溴銨霧化吸入治療支氣管哮喘急性發(fā)作療效及對肺功能和Th1/Th2型細(xì)胞因子的影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取我院2014年1月—2017年1月收治的支氣管哮喘急性發(fā)作106例，男58例，女48例，年齡18～75(50.26±10.26)歲，病程1～28(12.02±5.26)年。①納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合《支氣管哮喘防治指南》中支氣管哮喘明確診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]；所有患者均處于支氣管哮喘急性發(fā)作期；入院1周前未應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑等治療；本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；所有患者及家屬均知曉該研究自愿參與并簽署知情同意書。②排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有原發(fā)性心、肝、肺及腦等系統(tǒng)疾病者；存在惡性腫瘤者；存在其他呼吸系統(tǒng)疾病者：對所用藥物或其成分過敏者；臨床資料不完整者。按治療方法分為觀察組56例和對照組50例。2組性別、年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)及文化程度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組支氣管哮喘急性發(fā)作臨床資料比較

注:對照組給予霧化吸入異丙托溴銨，觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予多索茶堿

1.2方法 2組均予以支氣管哮喘急性發(fā)作期止咳、化痰及吸氧等對癥治療，對照組在此基礎(chǔ)上予以異丙托溴銨(Boehringer Ingelheim Pharma Gmb H&Co.KG，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20130135，規(guī)格：2.5 ml/支)2.5 ml霧化吸入，3～4/d，吸藥后所有患者均清漱口腔。觀察組在對照組基礎(chǔ)上予以多索茶堿(浙江北生藥業(yè)漢生制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20040617)200 mg靜脈滴注，2/d。所有患者在治療過程中均避免與變應(yīng)原接觸并避免強(qiáng)烈呼吸道刺激，2組均治療2周。

1.3觀察指標(biāo) 治療結(jié)束后均行血?dú)夥治觥⑾嚓P(guān)肺功能、Th1型細(xì)胞因子[白介素-2(IL-2)、γ-干擾素(IFN-γ)]、Th2[白介素-5(IL-5)、白介素-13(IL-13)]水平的檢測，記錄相關(guān)臨床癥狀消失時(shí)間,評價(jià)臨床療效。根據(jù)臨床資料中的檢測及評定結(jié)果比較2組第1秒用力呼氣量(forced expiratory volume in the first second， FEV1)、FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比(FEV1/FVC)、晨間測定最大呼氣峰值流速(peak expiratory flow am， PEFam)及晚間測定最大呼氣峰值流速(peak expiratory flow pm， PEFpm)情況，咳嗽、喘息改善所需時(shí)間、哮鳴音及濕啰音消失所需時(shí)間及臨床療效，并記錄2組在治療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4檢測方法 肺功能檢測使用英國產(chǎn)Microloop-Ⅱ型微型醫(yī)用肺功能儀檢測FEV1、FEV1/FVC、PEFam和PEFpm值[14]。Th1/Th2型細(xì)胞因子檢測方法：所有患者在檢測當(dāng)日清晨于空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血5 ml，通過3000 r/min離心10 min分離血清，并將其置于-70℃的冰箱中儲存以待檢測，通過酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測IL-2、IFN-γ、IL-5和IL-13的水平[15]。

1.5療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)支氣管哮喘臨床治療標(biāo)準(zhǔn)[16]判定療效。顯效：患者咳嗽、喘息及呼吸困難等不適臨床癥狀均完全消失，肺部聽診均未聞及喘鳴聲和細(xì)濕啰音；有效：患者咳嗽、喘息及呼吸困難等不適臨床癥狀較前明顯緩解，肺部聽診可聞及輕微喘鳴聲和細(xì)濕啰音；無效：患者咳嗽、喘息及呼吸困難等不適臨床癥狀較前未見任何改變，且肺部聽診可聞及明顯喘鳴聲和細(xì)濕啰音。臨床總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1臨床癥狀改善所需時(shí)間 觀察組咳嗽、喘息改善時(shí)間及哮鳴音和濕啰音消失時(shí)間短于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 2組支氣管哮喘急性發(fā)作臨床癥狀改善或消失時(shí)間比較

注:對照組給予霧化吸入異丙托溴銨，觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予多索茶堿；與對照組比較，bP<0.01

2.2治療前后肺功能 2組治療前FEV1、FEV1/FVC、PEFam和PEFpm值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組上述指標(biāo)較治療前升高，且觀察組高于對照組(P<0.05,P<0.01)。見表3。

表3 2組支氣管哮喘急性發(fā)作治療前后肺功能比較

注：對照組給予霧化吸入異丙托溴銨，觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予多索茶堿；FEV1為第1秒用力呼氣量，F(xiàn)EV1/FVC為FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比，PEFam為晨間測定最大呼氣峰值流速，PEFpm為晚間測定最大呼氣峰值流速；與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.01

2.3治療前后Th1/Th2型細(xì)胞因子水平 2組治療前IL-2、IFN-γ、IL-5和IL-13水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組IL-2、IFN-γ水平較治療前升高，且觀察組高于對照組(P<0.05,P>0.01);治療后2組IL-5和IL-13水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.05,P<0.01)。見表4。

表4 2組支氣管哮喘急性發(fā)作治療前后Th1/Th2型細(xì)胞因子水平比較

注：對照組給予霧化吸入異丙托溴銨，觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予多索茶堿；與治療前比較,aP<0.05；與對照組比較，bP<0.01

2.4臨床療效 觀察組臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

2.5不良反應(yīng) 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表5 2組支氣管哮喘急性發(fā)作臨床療效比較[例(%)]

注：對照組給予霧化吸入異丙托溴銨，觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予多索茶堿；與對照組比較,aP<0.05

表6 2組支氣管哮喘急性發(fā)作不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

注：對照組給予霧化吸入異丙托溴銨，觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予多索茶堿；與對照組比較,aP<0.05

3 討論

支氣管哮喘是目前臨床較常見的呼吸系統(tǒng)疾病，氣道高反應(yīng)性和可逆性氣流受限為其最主要的臨床特點(diǎn)[17]，反復(fù)發(fā)作的胸悶、氣急及呼吸困難不適等為其典型臨床表現(xiàn)，尤其是對于急性發(fā)作期的支氣管哮喘患者來說，上述癥狀均可顯著加重[18-19]。曾有研究顯示，支氣管哮喘的發(fā)病與呼吸系統(tǒng)的變態(tài)反應(yīng)和呼吸道重構(gòu)及其相互作用有著密不可分的關(guān)系，故改善患者機(jī)體相關(guān)變態(tài)反應(yīng)和呼吸道重構(gòu)是治療支氣管哮喘的關(guān)鍵措施[20-21]。

以往臨床研究報(bào)道，霧化吸入異丙托溴銨對呼吸道阻塞性疾病有關(guān)的可逆性支氣管痙攣具有一定治療效果[22]，該氣霧劑中所包含的溴化異丙托品和沙丁胺醇均對支氣管具有一定的擴(kuò)張作用，從而對肺功能等可起到一定的改善作用[23]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后肺功能較治療前均明顯改善，符合既往研究結(jié)果[24]。本研究結(jié)果還顯示，觀察組相關(guān)臨床癥狀改善和消失所需時(shí)間較對照組短，治療后肺功能較對照組改善明顯，IL-2水平較對照組升高，IL-13水平較對照組降低，提示霧化吸入異丙托溴銨加用多索茶堿治療急性發(fā)作期支氣管哮喘其臨床價(jià)值更顯著。多索茶堿屬于甲基黃嘌呤的衍生物,為支氣管擴(kuò)張劑的一種，可抑制平滑肌細(xì)胞內(nèi)應(yīng)激物，從而起到松弛支氣管平滑肌的作用，進(jìn)而緩解相關(guān)臨床癥狀[25-26]。本研究結(jié)果還顯示，觀察組治療后IL-2、IFN-γ均高于治療前，IL-5和IL-13水平低于治療前，提示IL-2、IFN-γ、IL-5和IL-13水平與支氣管哮喘疾病的發(fā)生和進(jìn)展有著一定的聯(lián)系。根據(jù)既往生化學(xué)研究可知，IL-2和IFN-γ屬于Th1型細(xì)胞因子，其在遲發(fā)型超敏反應(yīng)、清除胞內(nèi)寄生蟲、病毒等的細(xì)胞免疫反應(yīng)中均扮演著重要的角色，而支氣管哮喘患者其機(jī)體大部分存在超敏等變態(tài)反應(yīng)[27-28]。IL-5和IL-13屬于Th2型細(xì)胞因子，其主要參與體液免疫應(yīng)答，可通過促進(jìn)B細(xì)胞增殖、分化和合成免疫球蛋白E等形式發(fā)揮作用[29]。有文獻(xiàn)報(bào)道，哮喘屬于一類變態(tài)反應(yīng)性疾病，在該類患者中Th2型細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子水平均可呈現(xiàn)上升趨勢[30]，且有資料證實(shí)，嗜酸性粒細(xì)胞是直接導(dǎo)致哮喘發(fā)展和急性發(fā)作的重要因子[31]。IL-5具有激活嗜酸性粒細(xì)胞反應(yīng)的作用，且可誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞生成，從而加重哮喘臨床癥狀，故降低IL-5表達(dá)水平可減少嗜酸性粒細(xì)胞含量，從而緩解癥狀[32-33]。而IFN-γ具有免疫調(diào)節(jié)作用，其對嗜酸性粒細(xì)胞對氣道的浸潤有抑制效果，且對受損肺泡上皮具有一定的修復(fù)作用，故提高IFN-γ的水平可改善患者的臨床癥狀[34-35]。本研究結(jié)果顯示，觀察組IFN-γ水平高于對照組，IL-5低于對照組，進(jìn)一步證實(shí)霧化吸入異丙托溴銨加用多索茶堿治療急性發(fā)作期支氣管哮喘的可行性。本研究結(jié)果還顯示，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，考慮原因可能為在多索茶堿治療過程中其可明顯降低呼吸道高反應(yīng)性，緩解呼吸道痙攣，進(jìn)而改善患者癥狀，提高生活質(zhì)量，且因多索茶堿作用較溫和，在使用過程中對心臟刺激較小，進(jìn)而降低了相關(guān)心臟事件發(fā)生率。提示霧化吸入異丙托溴銨加用多索茶堿治療急性發(fā)作期支氣管哮喘安全性較高。

綜上所述，多索茶堿聯(lián)合異丙托溴銨霧化吸入可明顯改善急性發(fā)作期支氣管哮喘患者的臨床癥狀，提高IL-2、IFN-γ水平,降低IL-5和IL-13水平，具有顯著的臨床療效和安全性。但本研究所選樣本含量過小及研究時(shí)間過短，對于多索茶堿聯(lián)合異丙托溴銨霧化吸入治療支氣管哮喘的長期療效尚未明確，可加大樣本量和延長研究時(shí)間進(jìn)一步深入研究。