唑來膦酸治療絕經后女性骨質疏松療效及再骨折風險分析

楊 毅，李蓬秋，張學軍，鮮 楊，楊 艷，吳冀川，包明晶，張 磊，朱顯軍，曹 旭，劉麗梅

(四川省醫學科學院·四川省人民醫院內分泌科，四川 成都 610072)

骨質疏松癥是由于人體骨代謝異常所致的骨礦物含量減少、骨骼微結構退變，導致骨脆性增加，骨折危險性明顯增加的一種疾病。對于骨質疏松患者，其預防和治療的最終目的是避免發生骨折或再次骨折。隨著人口老齡化進程的加快，骨質疏松性骨折越來越常見[1]。迄今為止，破骨細胞抑制劑二磷酸鹽在臨床中應用廣泛，口服雙磷酸鹽的臨床研究較多。對于靜脈唑來膦酸，國外已有較多的研究報道可以降低骨質疏松性骨折患者再次發生骨折的概率及全因死亡率[2]，并和口服雙磷酸鹽進行對照研究，但結果多不一致。國內多從單藥治療或與安慰劑對照進行研究，未見口服及靜脈雙磷酸鹽的對照研究，本文因此觀察分析該兩種抗骨質疏松藥物在國人中的的臨床效果。

1 資料與方法

1.1一般資料根據2014年《中國人骨質疏松癥診斷標準專家共識》[3]診斷標準，分析2010年7月至2013年6月我院內分泌科收治的原發性絕經后骨質疏松患者120例，排除嚴重肝腎疾病、繼發性骨質疏松及惡性腫瘤者，年齡60～74歲[(67.26±6.86)歲]，入組前均未給予抗骨質疏松藥物治療。按照治療藥物分為A組56例，年齡64～74歲[(68.52±5.48)歲]。B組64例，年齡60～74歲[(66.38±6.67)歲]。

1.2方法所有患者治療前后均口服鈣爾奇D 600 mg/d及α-D3 0.5 μg/d，共隨訪3年。A組均連續3年，每年靜脈使用唑來膦酸5 mg(商品名密固達)靜滴治療1次，前后兩次用藥間隔(52±2)周，每次輸注前及第3次輸注后1年進行腰椎及全髖骨密度(BMD)測定、骨痛VAS評分，共4次評估。B組均連續使用口服阿侖膦酸鈉1次/周，每次70 mg，共使用3年。從治療開始，每治療52±2周進行BMD測定及VAS評分1次，共4次評估。所有患者均采用美國Lunar Expert-XL骨密度測定儀檢測，結果以體積骨密度值(g/cm2)表示。記錄所有患者治療前及治療期間骨折的發生數量及部位。計算體質指數(body mass index，BMI)：BMI=體重(kg)/身高2(m2)。按照2015年《中國骨質疏松性骨折診療指南》[4]，通過普通X射線、螺旋CT及核磁共振評估兩組患者椎體及髖關節骨折情況。

1.3統計學方法采用SPSS 17.0統計分析軟件。計量資料以均數±標準差表示，數據先經正態分布檢驗，偏態分布經對數轉換后再進行分析，兩組間均數比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。多組間的比較采用秩和檢驗。P<0.05為有統計學差異。

2 結果

2.1兩組臨床資料比較兩組治療前BMD、VAS評分、體重指數差異無統計學意義(P > 0.05)，見表1。

表1 兩組臨床資料的比較

2.2兩組治療前后骨痛VAS評分變化兩組治療后VAS評分較基線均明顯降低(P<0.05)，治療第1年A組優于B組(P<0.05)，治療第2年起兩組間差異無統計學意義(P > 0.05)，表2。

表2 兩組骨痛VAS評分治療前后比較 (分)

2.3兩組治療前后腰椎及全髖骨密度變化情況兩組患者治療后1～3年腰椎及全髖骨密度較基線均有所提升(P<0.05)。A組腰椎骨密度治療次年較前1年均有所提升(P=0.026，0.032，0.041)，全髖骨密度第3次評估及第4次評估較前1年均無明顯改變(P=0.093，0.091)。B組腰椎及全髖骨密度第3次評估較治療前1年均有所提升(P=0.022，0.040)，第4次評估較前1年無明顯改變(P=0.899，0.999)。A組腰椎及全髖骨密度每年均優于B組(P<0.05)，表3。

表3 兩組腰椎及全髖骨密度治療前后比較 (g/cm2)

2.4兩組治療前后骨折發生情況A組患者治療前發生骨折16例(28.5%)，其中單純椎體骨折12例(21.4%)，椎體合并髖部骨折4例(7.1%)。治療第1年椎體再骨折1例，后未再發生椎體骨折。B組患者治療前發生骨折20例(31.3%)，其中單純椎體骨折16例(25.0%)，椎體合并髖部骨折4例(6.3%)。治療第1年椎體再骨折2例，后未再發生椎體骨折。兩組治療后均未再出現髖部骨折。兩組治療后再骨折風險無明顯差異(P> 0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后骨折發生情況比較 [n(%)]

3 討論

絕經后骨質疏松是臨床常見的骨代謝性疾病，隨著年齡的增長，雌激素水平下降，全身代謝功能降低，引起骨鈣代謝失衡，從而使得人體骨量減少、骨組織的顯微結構產生退化，造成骨脆性增加、降低了骨密度[5]。由于骨質疏松患者的骨骼變脆，容易發生斷裂，且不易愈合，使患者的臥床時間增加，再次發生骨折的幾率也相對較高。雙磷酸鹽作為廣泛應用的抗骨質疏松藥物，主要是通過對骨代謝中的破骨細胞活性抑制達到骨質沉積的效果。唑來膦酸是迄今為止使用效率最高的雙磷酸鹽類藥物之一.它可以通過與骨表面的羥基磷灰石緊密結合，抑制破骨細胞的活動，從而加速破骨細胞凋亡，增加鈣的吸收[6]，以此增加骨密度，降低骨轉換指標、減低新發骨折或骨折后再發骨折的風險，達到抗骨質疏松治療的目的。

骨質疏松VAS評分是臨床評估骨痛及治療效果的常用方法。目前國內外研究均提示口服或靜脈雙磷酸鹽均可緩解骨質疏松骨痛，這與抑制破骨細胞，減少骨動員有關，但何種藥物占優，目前尚無確切證據。本研究發現，治療1年后唑來膦酸對骨痛的緩解優于阿侖膦酸鈉，繼續治療兩者對骨痛的緩解無明顯差異，考慮與唑來膦酸具有獨特的含雙氮咪唑雜環結構，這種結構使藥物與骨表面的結合力更強，對于破骨細胞抑制作用占優有關[7]。長期使用后，兩種藥物均對破骨細胞產生明顯抑制，骨痛可得到持續緩解。

目前國內外研究均證實，使用阿侖膦酸鈉及唑來膦酸均可改善骨代謝，提升骨密度。本研究提示，口服或靜脈雙磷酸鹽的使用，腰椎及全髖骨密度均得到改善。唑來膦酸連續使用3年，每年均可提升腰椎骨密度，阿侖膦酸鈉使用3年后，腰椎骨密度的回升開始遲緩，且每年腰椎骨密度的改善，唑來膦酸優于阿侖膦酸鈉，提示靜脈用雙磷酸鹽對腰椎的骨動員及鈣磷沉積有更強的調節作用。對于髖關節骨密度的改善，唑來膦酸靜脈使用2次后即開始遲緩，阿侖膦酸鈉使用3年后才逐漸放緩，但每年髖關節骨密度水平仍是唑來膦酸占優，考慮與前2次唑來膦酸輸注后髖關節骨密度回升幅度較大有關。雖然本研究結果提示唑來膦酸對骨密度的提升優于阿侖膦酸鈉，但還需增大樣本量，延長觀察時間后進一步總結。

絕經后骨質疏松患者，若骨量丟失20%以上時極易發生骨折[8]。有報道，已發生骨質疏松性骨折是再發骨質疏松性骨折的強預測因素，再次發生椎體骨折的相對危險性增加5倍，髖部骨折相對危險性增加2.8倍，外周骨折的相對危險性增加1.9倍[9]。老年患者的免疫功能逐漸衰化，機體器官組織的功能不斷下降，骨折后愈合緩慢，其骨量很難在短期內得到明顯改善，所以二次骨折的概率大大增加。此外，老年患者對骨折手術的耐受力，適應力偏低，這也構成了二次骨折的風險。雙磷酸鹽的使用可較好的預防骨質疏松骨折，減少再骨折風險，有報道，阿侖膦酸鈉對于骨質疏松患者的脊柱再發骨折具有積極預防作用，唑來膦酸對髖部骨折后的椎體骨折及非椎體骨折有較好的預防作用，能有效避免二次骨折的發生[10]。本研究提示口服或靜脈雙磷酸鹽均可減少再骨折風險，兩者并無明顯差異。因本研究僅觀察3年，國外對阿侖膦酸鈉預防再骨折有超過10年的研究報道，但未見國內外對唑來膦酸超過10年的報道，兩者在預防骨質疏松再骨折方面有無差異還需長期觀察。

綜上所述，雙磷酸鹽在絕經后骨質疏松患者中有很好的治療效果，靜脈用唑來膦酸在骨痛緩解及提升骨密度方面可能優于阿侖膦酸鈉。定期進行骨密度評估，進行有針對性的抗骨質疏松治療，對于預防骨質疏松骨折及二次骨折具有重要的意義。