合并非酒精性脂肪肝的肥胖兒童腎功能改變的研究

施 娟，范忠祥

(成都市第五人民醫院兒科，四川 成都 611130)

隨著肥胖人口的增加，非酒精性脂肪肝(NAFLD)逐漸成為世界范圍內最常見的慢性肝功能紊亂性疾病[1]。NAFLD作為可能并發肝功能衰竭及肝癌的重要危險因素，還可引起一系列肝外病變，最常見的為伴發代謝綜合征相關疾病，例如2型糖尿病及心血管疾病[2]。近期針對兒童肥胖人群的研究證實早期糖尿病及代謝綜合征的發生與肝臟脂肪堆積及肝細胞脂肪變性導致的胰島素敏感性受損相關[3，4]。部分研究結果亦指出，NAFLD與亞臨床動脈粥樣硬化以及心臟功能改變相關[5，6]。目前已有研究證實NAFLD可能增加慢性腎臟疾病發生的風險，但尚且缺乏來源于兒童人群的研究[7]。本研究通過分析合并NAFLD的肥胖兒童的腎功能變化特點，為臨床篩查發現早期腎功能改變并阻斷其發展提供新的思路。

1 資料與方法

1.1一般資料本研究納入2014年7月至2016年6月在成都市第五人民醫院兒科就診的單純性肥胖兒童193例，納入標準[8]：體重指數在2010年全國學生體質與健康調研報告同年齡同性別第95百分位以上，排除內分泌及藥物原因等引起的繼發性肥胖患兒。該研究經成都市第五人民醫院倫理委員會討論并通過，納入研究者均充分知悉研究流程并簽署知情同意書。

1.2臨床生化指標采集所有納入研究的兒童脫鞋帽穿單衣測量身高、體重、腰圍，所記錄的數據精確到小數點后1位數，通過公式：體重指數(BMI)= 體重(千克)/身高(米2)計算體重指數，同時計算腰圍身高的比值。用臂式自動血壓計測量受試者的舒張壓及收縮壓。受試者禁食10小時后，采集次日清晨空腹血糖(FBG)、餐后2小時血糖、血尿酸(UA)、血肌酐(Scr)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)，留取清晨中段尿檢測尿微量白蛋白、尿分泌型IgA、α-1微球蛋白。

1.3NAFLD的診斷及分組所有納入研究的兒童均無飲酒史，在進行肝臟彩色多普勒超聲檢查后由兩名有經驗的超聲醫生分別對其是否合并脂肪肝做出診斷，若無異議則診斷成立。按是否診斷NAFLD將研究者分為合并NAFLD組及不合并NAFLD組，對比分析兩組間基本情況、肝功能情況及反應早期腎功能改變的腎小球濾過率和尿微量白蛋白。同時研究NAFLD組尿微量白蛋白值與各代謝指標間的關系。

1.4統計學方法應用SPSS 10.0統計學軟件進行數據分析處理。計數資料以率或百分數表示，組間比較采用方差分析。計量資料以均數±標準差或者中位數和四分位數間距描述，組間比較采用t檢驗或秩和檢驗。相關性分析選擇Spearman相關及多元線性回歸分析。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1合并NAFLD組與單純肥胖組臨床及生化指標比較合并NAFLD組較單純肥胖組收縮壓、ALT、AST、TG、HDL、尿微量白蛋白均明顯升高，差異有統計學意義(P< 0.05)；兩組年齡、BMI、腰圍身高比、舒張壓、UA、膽固醇、LDL、α-1微球蛋白、尿分泌型IgA、餐后2小時血糖、HDL及空腹血糖比較，差異均無統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 合并NAFLD組與單純肥胖組臨床及生化指標比較

2.2合并NAFLD組尿微量白蛋白與各代謝指標間的相關性分析合并NAFLD組尿微量白蛋白與BMI、收縮壓、TG、LDL、餐后兩小時血糖、腰圍身高比等代謝指標呈正相關，與HDL呈負相關(P<0.05)(表2)。

2.3合并NAFLD組尿微量白蛋白與各代謝指標間的多元線性回歸分析進一步以尿微量白蛋白為因變量，逐步將上述有統計學意義的相關性指標納入回歸分析，最終結果顯示尿微量白蛋白與甘油三酯及餐后2小時血糖呈顯著正相關。

3 討論

NAFLD逐漸被認為是代謝綜合征的特征性表現之一，與腹型肥胖及胰島素抵抗等可能導致心血管疾病的危險因素并存[9，10]。胰島素抵抗作為普遍認知的代謝性危險因素參與了NAFLD的疾病進程，與此同時，胰島素抵抗與血脂紊亂及2型糖尿病均被確定為慢性腎病的重要危險因素[11，12]。故而諸多學者認為NAFLD可能參與了慢性腎病的病理進程。近期的一項meta分析指出：①NAFLD與成年人慢性腎病的發生密切相關；②肝臟疾病的嚴重程度與慢性腎病的發生風險及嚴重程度密切相關；3.即使充分考慮其它被普遍認可的慢性腎病發病的危險因素上述相關性依然存在，且獨立于全身性肥胖/腹型肥胖及胰島素抵抗[13]。

表2 合并NAFLD組尿微量白蛋白與各代謝指標間的相關性分析

既往大量的流行病學研究顯示肥胖和慢性腎病的發生密切相關[14]，入選本研究的人群均為肥胖患兒，兩組患兒因肥胖引起的腎功能改變具有相同的基線。NAFLD在普通兒童中發病率大約在3%，但在肥胖兒童中，既往報道的患病率甚至高達12%～80%[15]，本研究中肥胖兒童NAFLD的發病率為68.9%。我們針對肥胖兒童的研究著重分析了NAFLD對肥胖兒童這個特定人群腎功能的影響，結果顯示合并NAFLD的肥胖兒童尿微量白蛋白等提示早期腎功能損傷的指標較單純肥胖兒童明顯升高。如前文所述NAFLD亦與慢性腎病的發生密切相關，而我們的研究結論更進一步證明了這樣的觀點，NAFLD可能獨立于肥胖影響了兒童慢性腎病的進程。

本研究亦發現合并NAFLD組尿微量白蛋白的含量與收縮壓、餐后2小時血糖以及TG含量呈明顯正相關。由此推論，糖代謝異常及高血壓等與代謝相關的心血管疾病危險因素可能影響了NAFLD發生發展的進程，而肝臟脂肪堆積直接引起其氧化應激反應增加，炎癥反應因此被激活，甚至引起免疫紊亂，損傷腎臟，最終導致CKD[16]。既往研究亦發現諸如IL-6、CRP、5-AMP蛋白激酶等可能參與了這個過程[17]。而大量動物實驗亦發現慢性腎病的發生發展進程與慢性炎癥反應及氧化應激反應密切相關[18]。同時，本研究結果顯示合并NAFLD組甘油三酯較高，這也間接說明血脂的紊亂作為NAFLD發病的基礎可能也在慢性腎病的進程中或多或少發揮了作用。NAFLD作為代謝綜合征的特征性病變之一所導致的或者伴隨的各種代謝紊亂，以及由此引發的慢性炎癥反應及氧化應激反應可能正是NAFLD導致腎功能損害的主要原因，不過尚且需要大樣本的前瞻性研究以證實。

綜上所述，合并NAFLD的肥胖兒童可出現腎功能的早期損傷，且這種損傷可能與包含NAFLD在內的全身代謝性改變相關，在此類兒童中盡早篩查發現早期損傷可最大程度避免此類疾病的發生和發展，而尿微量白蛋白檢測相對簡便而且無創，是腎功能早期改變的一個良好的預測指標。