原發性高血壓合并非糖尿病患者血漿腫瘤壞死因子-α水平變化與胰島素抵抗的關系

周詠梅，舒 燕

(四川省醫學科學院· 四川省人民醫院，四川 成都 610072)

【Keywords】 Hypertension；Insulin resistance；Tumor necrosis factor-α

最近的研究表明，原發性高血壓患者群體中也存在葡萄糖不耐受，高胰島素血癥和胰島素抵抗并發癥[1，2]。研究證實腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)可能與血管緊張素II相互作用并在大鼠的血壓調節過程中發揮著中藥作用[3～5]。這提示骨骼肌TNF-α與胰島素抵抗和高血壓有關，血管緊張素II可能是調節骨骼肌TNF-α的因素之一。 然而，高血壓患者血漿TNF-α水平是否升高尚不清楚。TNF-α是否在原發性高血壓患者發生胰島素抵抗綜合征中發揮特定作用尚不清楚。為了解決這些問題，我們檢測高血壓受試者和血壓正常對照組的血漿中TNF-α水平，并探究其在高血壓患者發生胰島素抵抗中的病理生理機制。

1 資料與方法

1.1一般資料我院2017 年 1～12 月初次住院的未系統治療的原發性高血壓非糖尿病患者40 例，其中男19例，女21 例，年齡(52.4±10.3)歲，均符合2005 年《中國高血壓防治指南》原發性高血壓診斷標準，收縮壓≥ 140 mmHg 或舒張壓≥90 mmHg。排除標準：常規尿蛋白檢測陽性者、晨尿白蛋白≥150 mg/L、糖尿病、原發性腎臟疾病、血肌酐≥154 μmol/L、尿路感染、發熱、痛風、有心力衰竭癥狀的心功能不全及無心力衰竭癥狀但左室射血分數(LVEF)<50%、冠心病、腦卒中、短暫腦缺血發作、惡性腫瘤等。BMI匹配的正常血壓35例健康志愿者作為對照組，其中男17例，女18例，年齡(47.5±9.6)歲。研究對象未正在服用任何已知影響脂質或碳水化合物代謝的藥物。

1.2方法經過詳細的體格檢查后，兩組參與者在禁食過夜后抽取靜脈血樣，測定血漿葡萄糖，胰島素、膽固醇、甘油三酯及TNF-α濃度。評估胰島素抵抗根據體內平衡評估模型(HOMA-IR)公式：空腹胰島素(mU/ml)×空腹血糖(mmol/L)/22.5。采用酶聯免疫吸附試驗測定TNF-α濃度。抽空腹靜脈血3～4 ml，于4 ℃下離心10 min(2000 r/min)取上清液分裝，置于-20 ℃冰箱中保存待測。入選者均由專人用標準方法規范測量血壓、身高、體重，日立-1622型全自動生化儀測定生化指標，包括血肌酐、尿素氮、尿酸等。

1.3統計學方法使用SPSS 18.0 統計軟件進行統計分析，計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗或方差分析；計數資料用頻數和百分率表示，組間比較采用卡方檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組主要生化指標特征比較原發高血壓組和對照組的年齡、BMI、空腹血糖、膽固醇比較，差異無統計學意義(P> 0.05)。 原發性高血壓患者血清胰島素/甘油三酯及TNF-α水平顯著高于對照組(P< 0.05)。見表1。

表1 原發性高血壓患者和對照組的臨床生化指標特征

2.2原發性高血壓患者TNF-α水平與BMI、HOMAIR的相關性分析原發性高血壓組(r=0.65，P<0.005)和血壓正常組(r=0.77，P<0.005)中的TNF-α水平與BMI呈均顯著正相關(圖 1)。 但TNF-α水平與HOMA IR之間無相關性。

圖1 原發性高血壓患者TNF-α水平與BMI、HOMA IR之間相關性 a：原發性高血壓組；b：對照組

3 討論

TNF-α主要由巨噬細胞產生，也可由其它類型細胞如T細胞和成纖維細胞產生[2，6]。目前，已經鑒定了兩種TNF-α受體并根據其分子量大小分別命名為p55 TNFR(TNFR1)和p75 TNFR(TNFR2)，且兩種受體幾乎在所有的組織中表達，但是比例不同。TNFR2似乎是發揮TNF-α大部分生物學效應的受體，并且可以增加局部TNF-α的濃度。研究發現，TNF-α可以在脂肪細胞組織表達，并在肥胖人群中具有較高濃度[7～9]。脂肪組織和骨骼肌TNF-α mRNA表達與體脂百分比、體重指數和高胰島素血癥水平具有相關性[10～12]。體外細胞實驗表明TNF-α處理培養的小鼠脂肪細胞能誘導胰島素受體底物1(Insulin receptor substrate，IRS-1)的絲氨酸磷酸化并將IRS-1轉化為胰島素受體酪氨酸激酶活性的抑制劑[13，14]。

胰島素抵抗與TNF-α之間的關系之前曾報道過糖尿病和非糖尿病患者。盡管已經證明TNF-α可能參與調節大鼠血壓調節，但高血壓患者血液中TNF-α水平與胰島素抵抗之間的關系從未得到解決。我們的研究結果顯示高血壓患者的胰島素抵抗和血漿TNF-α水平高于正常血壓患者，但胰島素抵抗與血漿TNF-α水平無相關性。

Ferreri等[15]研究發現與血壓正常的對照組相比，Ang II賴性高血壓大鼠髓質粗大的升支小管可以產生較高水平的TNF-α和PGE2。他們報道TNF-α和PGE2參與反對Ang II壓力調節機制。Testa與其合作者[16]測定TNF-α，其可溶性II型受體(sTNF-RII)及其可溶性受體/受體拮抗劑在具有不同嚴重程度的頑固性心力衰竭患者中的循環水平。他們發現，sTNF-RII及其可溶性受體/受體拮抗劑的水平升高高于細胞因子本身水平升高的患者。他們得出結論：sTNF-RII的循環水平分別比TNF-α的循環水平更敏感。

在一項人體研究中，Milson及其同事發現，老年高血壓非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)患者的血漿TNF-α水平與胰島素敏感性相關[17]。 另一方面，在一組芬蘭和德國非糖尿病患者中，血漿中TNF-α與胰島素敏感性無關。 Pfeiffer和同事證實，與非糖尿病對照組相比，男性2型糖尿病患者的血漿中TNF-α升高，而女性糖尿病患者則無此現象。這些報道是不一致的，可能是因為TNF-α不能作為內分泌因子發揮作用，而是以旁分泌的方式發揮功能，這是通過吸收組織并靶向肌肉產生[18]。HOMA-IR作為從空腹葡萄糖和胰島素濃度評估胰島素抗性和分泌的方法。 Haffner等調查胰島素抵抗和降低胰島素分泌，以預測NIDDM的發展，并表明HOMA-IR提供了一個有用的模型來評估胰島素抵抗和β細胞功能的流行病學研究，其中只有空腹樣本[19]。他們建議，HOMA-IR估計應該被認為是胰島素抵抗的一個相對值而不是絕對值。Sheu等[20]研究了TNF-α啟動子基因多態性在-238和-308高血壓和血壓正常的中國人，在他們的研究中，高血壓患者和血壓正常者的空腹血漿TNF-α濃度沒有差異。胰島素敏感性(無論是通過胰島素抑制試驗還是穩態模型評估指數來衡量)在高血壓或正常血壓患者的-308位點的基因型之間沒有差異。他們得出結論，TNF-α啟動子基因多態性位點-238和-308在中國人患有或不患有高血壓的胰島素抵抗發病機制中不起主要作用。

總之，我們的數據表明，高血壓患者血漿中TNF-α水平高于正常對照組。然而，TNF-α和HOMA IR之間沒有相關性。這些結果表明TNF-α可能以旁分泌方式而不是內分泌因子起作用。TNF-α對高血壓患者胰島素抵抗的影響值得進一步研究。