高壓氧治療突發(fā)性聾伴耳鳴隨機對照試驗的系統(tǒng)評價

彭小嶺，陳胡萍，謝清明，曾憲容

(1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院高壓氧治療中心，四川 成都 610072；2.成都軍區(qū)機關(guān)醫(yī)院內(nèi)二科，四川 成都 610000 )

突發(fā)性聾是耳鼻喉科及高壓氧科常見的急癥之一，近年來發(fā)病率有上升且年輕化趨勢[1]，伴隨耳鳴的發(fā)生率可達到70% ～100%[2]，耳鳴患者常伴有睡眠困難、注意力不集中等癥狀，嚴重者可影響日常生活、工作和社會交往，故耳鳴的治療更加備受關(guān)注。臨床工作中已觀察到高壓氧對突發(fā)性聾伴隨耳鳴有一定療效，但目前尚無大樣本隨機對照試驗，本研究查閱了相關(guān)文獻，采用系統(tǒng)評價方法評價高壓氧(hyperbaric oxygen，HBO)治療對突發(fā)性聾伴隨耳鳴的療效，以便進一步為醫(yī)生和患者選擇治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究類型 隨機對照試驗(RCT)，無論是否實施分配隱藏，無論是否采用盲法。

1.1.2研究對象 均診斷為突發(fā)性聾患者并同時伴有耳鳴癥狀。

1.1.3干預(yù)措施 試驗組：HBO+其他治療；對照組：單用其他治療。其他治療定義為除HBO的任何藥物和非藥物治療，兩組除HBO治療外的其他治療應(yīng)該一致。療程和參數(shù)不限。

1.1.4結(jié)局指標為耳鳴改善的有效率。

1.1.5排除標準 診斷為突發(fā)性聾，但評估指標無耳鳴療效的研究。

1.2檢索策略計算機檢索CNKI、萬方、維普、CBM、PubMed、EBSCO、OVId等中英文數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞：高壓氧、 突發(fā)性聾、 耳鳴，英文檢索詞：hyperbaric oxygen、sudden deafness or sudden hearing loss、tinnitus。

1.3文獻篩選及數(shù)據(jù)收集剔除重復(fù)文獻，通過閱讀文題和摘要排除明顯不相關(guān)文獻，再閱讀全文進一步篩檢出符合納入標準的文獻。使用事先設(shè)計的資料提取表格提取信息，內(nèi)容包括：基本信息(作者、發(fā)表年份、基線情況)；試驗設(shè)計、研究時間和隨訪時間、干預(yù)措施、結(jié)果測量指標；反映研究質(zhì)量的指標。數(shù)據(jù)收集和分析由兩位研究者獨立完成并互相核對，如遇分歧，通過討論或由第三位研究者協(xié)助解決，若數(shù)據(jù)缺失，通過與文獻作者聯(lián)系獲取相關(guān)信息。

1.4文獻質(zhì)量采用改良的Jadad量表對納入標準的文獻進行評分，評分內(nèi)容包括：①隨機序列的產(chǎn)生；②分配隱藏；③盲法；④失訪與退出?？偡?分，1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法使用Cochrane RevMan 5.2軟件進行Meta分析。分類資料采用相對危險度(RR)和95%CI表示效應(yīng)量大小，首先利用卡方檢驗判斷研究的異質(zhì)性，當亞組內(nèi)各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性，若P≥0.1，I2<50%，表示異質(zhì)性不明顯，選擇固定效應(yīng)模型進行合并分析；若P< 0.1，I2>50%，表明異質(zhì)性明顯，可采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析，若異質(zhì)性過于明顯，則需進一步分析異質(zhì)性原因和來源，必要時進行亞組分析、敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1納入研究基本信息通過閱讀文獻題目、摘要及進一步閱讀全文，最后挑選出符合納入標準的研究共9個[3～11]，所有研究均在國內(nèi)進行，所有研究均對試驗組和對照組的基線情況(包括年齡、性別或病情嚴重程度)進行了比較。7個試驗[3，4，6～10]描述了患者接受HBO時發(fā)病的病程，1天至4.5月；9個試驗均描述了患者行HBO的療程，10～30 d，有7個研究HBO治療的壓力為0.25 Mpa[3～5，8～10]，1個為0.22 Mpa[6]，1個為0.2 Mpa[11]，1個研究未提HBO壓力[7]。療效判定均在療程結(jié)束時。所有研究均未報道不良事件的發(fā)生，見表1。9個研究均為開放的隨機對照試驗，無安慰劑對照。8個研究[3～6，8～11]的試驗組為HBO加常規(guī)藥物，對照組為常規(guī)藥物，1個研究的試驗組為HBO加電針[7]，對照組為電針。

2.2納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價所有納入的文獻均未提隨機序列如何產(chǎn)生，未提如何分配隱藏，未提是否采用盲法，未描述失訪與退出的數(shù)目及理由，所以文獻質(zhì)量低，Jadad評分均為3分。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1療效分析 9個研究均采用治療后患者耳鳴改善的有效率來判定療效，異質(zhì)性檢驗提示：無明顯異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示，HBO組耳鳴癥狀改善明顯優(yōu)于對照組[RR=1.63，95%=(1.47，1.80)]，由于文獻量較少，未作漏斗圖分析比較發(fā)表偏倚，見圖1。

圖1 兩組治療后耳鳴改善有效率的Meta分析

表1 納入研究的基本特征

2.3.2敏感性分析 汪洋的研究在Meta中所占的權(quán)重大，故將其剔除，其余8個試驗作Meta分析，仍提示HBO組耳鳴癥狀改善明顯優(yōu)于對照組[RR=1.65，95%=(1.46，1.86)]，見圖2。

圖2 敏感性分析

3 討論

耳鳴是指在無相應(yīng)的外界聲源或電刺激下，主觀感覺耳內(nèi)或顱內(nèi)有聲音。耳鳴不包括聲音幻覺，錯覺及體聲，其發(fā)生率很高，許多全身和局部的疾病都可以引起耳鳴，突發(fā)性聾是其中最常見的一種，其耳鳴的發(fā)生率可高達70%以上，耳鳴可以出現(xiàn)于聽力下降前數(shù)小時，也可同聽力下降一同出現(xiàn)，亦可作為突發(fā)性聾的遺留癥狀長期存在，甚至可以成為不少突發(fā)性聾患者就診時唯一的臨床表現(xiàn)。

突發(fā)性聾伴隨耳鳴的發(fā)病機制復(fù)雜，許多學(xué)者[13]對其發(fā)病機制的討論主要集中在病毒感染、內(nèi)耳的血液循環(huán)障礙、膜迷路破裂、免疫力低下或其他特定情況下出現(xiàn)感染時引起，但也有學(xué)者提出“應(yīng)激學(xué)說”[8]可以更完整的解釋其發(fā)病機制：應(yīng)激或應(yīng)激反應(yīng)是指機體在受到各種強烈因素( 應(yīng)激原) 刺激時所出現(xiàn)的非特異性全身反應(yīng)。應(yīng)激源包括：①環(huán)境因素：強光、感染、創(chuàng)傷等；② 機體的內(nèi)在因素：自穩(wěn)態(tài)失衡，如心律失常、性壓抑等；③心理、社會因素：職業(yè)競爭、工作壓力、孤獨、突發(fā)的生活事件等。潘樹義等[12]從臨床觀察、理論基礎(chǔ)、動物和人群實驗、治療現(xiàn)狀等方面證實應(yīng)激與突發(fā)性聾及耳鳴的關(guān)系。

HBO治療是指在超過一個大氣壓的環(huán)境中吸入純氧以治療疾病的一種物理治療，該治療方法無創(chuàng)，無明顯毒副作用，安全性高，廣泛[14，15]應(yīng)用于臨床各種缺血缺氧性疾病，突發(fā)性聾是其中一種最常見適應(yīng)癥。在既往突發(fā)性聾的治療中，我們更加關(guān)注的是聽力的治療，常常不夠重視耳鳴，在治療結(jié)束后也以聽力恢復(fù)的程度作為評判療效好壞的一個重要指標，而對耳鳴的關(guān)心程度不夠。其實耳鳴作為突發(fā)性聾的一個重要伴隨癥狀，其治療是否有效，對患者也很重要。

以突發(fā)性聾、耳鳴和高壓氧為關(guān)鍵詞查閱多個數(shù)據(jù)庫，可找到多篇文獻報道高壓氧聯(lián)合藥物治療較單純藥物治療突發(fā)性聾伴隨耳鳴的療效更好，有效率更高，但各研究樣本量均較小。本研究充分查閱相關(guān)文獻后最終納入9個RCT，系統(tǒng)評價HBO對突發(fā)性聾伴隨耳鳴的有效率，但所有研究均在國內(nèi)進行，國外[16，17]的研究雖報道了高壓氧治療耳鳴有效，但未報道具體有效率，故未能將其合并分析。本系統(tǒng)評價之所以對每篇文獻所納入患者的病程，高壓氧治療療程，耳鳴療效評價時間及不良反應(yīng)等基本特征進行歸納總結(jié)，其原因在于上述因素均可導(dǎo)致療效的不同。該系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，9個試驗均為開放性對照試驗，無安慰劑對照，納入研究的樣本量小，所有研究均未報道不良反應(yīng)，所有試驗用改良Jadad評分均為3分，屬于低質(zhì)量文獻。分析其可能的原因為：①耳鳴作為突發(fā)聾的一個伴隨癥狀，很容易被研究者忽略，研究者關(guān)心的更多的是聽力的恢復(fù)，而非耳鳴的恢復(fù)，故作此研究的學(xué)者少之又少，很多高質(zhì)量的文獻，其觀察的重點是聽力，而非耳鳴。②由于現(xiàn)在對耳鳴還沒有客觀檢查及量化的方法，故耳鳴的療效不能很準確很客觀的評估，2015年中華醫(yī)學(xué)會耳鼻喉頭頸外科學(xué)分會在制定突發(fā)性聾的診斷和治療指南的過程中曾提及2007年啟動的“中國突發(fā)性聾多中心臨床研究”的初稿中，研究小組曾將突發(fā)性聾伴隨的急性耳鳴作為觀察研究的內(nèi)容之一，但由于上述原因，故最終不得不放棄，且此指南提出高壓氧的療效國內(nèi)外尚有爭議，不建議作為首選治療方法，如果常規(guī)治療效果不佳，可考慮作為補救性措施?？梢姼邏貉踔委熗话l(fā)性聾伴隨耳鳴研究甚少，更何況高質(zhì)量的文獻。

綜上所述，基于當前證據(jù)，HBO治療突發(fā)性耳聾伴隨耳鳴有一定療效，但由于納入研究質(zhì)量較低，有必要進一步開展高質(zhì)量、大樣本隨機對照試驗評價其療效。