重復經顱磁刺激治療難治性精神分裂癥的增效作用研究

孫叢叢 周丹娜 寧芳平 馬 良 閆麗瓊 任艷萍* 馬 辛

(1.首都醫科大學附屬北京安定醫院 國家精神心理疾病臨床醫學研究中心精神疾病診斷與治療北京市重點實驗室，北京 100088；2.首都醫科大學人腦保護高精尖創新中心，北京 100069；3.北京市朝陽區第三醫院精神科，北京 100121；4.北京市朝陽區東風社區衛生服務中心心身醫學科， 北京100025)

精神分裂癥的治療問題一直是精神科中的一大難題。雖然現在治療精神分裂癥的藥物越來越多，有研究[1]顯示仍有30%～60%的患者在充分的藥物治療后仍然缺乏反應或僅有部分反應，遷延為難治性精神分裂癥。

目前被大家普遍接受的定義是由Kane[2]提出的：①過去 5年對3種(至少有 2種化學結構是不同的)劑量和療程充分的抗精神病藥物治療反應不良；②患者不能耐受抗精神病藥物的不良反應；③即使有充分的維持治療，癥狀沒有明顯改善，沒有良好的社會和職業功能；④有頑固的陽性精神病性癥狀。美國《精神病障礙治療指南》[3]中定義難治性精神分裂癥為持續的陽性和陰性癥狀，伴有社會功能受損，妨礙社會適應的怪異行為。

近年來非藥物治療，如無抽搐電痙攣治療、重復經顱磁刺激、深部腦刺激等越來越受關注。其中重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulations，rTMS)是在腦的特定部位給予刺激的無痛、無損傷的一種治療方法[3]，有無創、操作簡單、安全性及耐受性較好的優點。

本研究主要納入2014年1月至2015年2月在首都醫科大學附屬北京安定醫院及北京市朝陽區第三醫院的住院及門診符合精神分裂癥的患者，進行重復經顱磁刺激的隨機對照研究，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2014年1月至2015年2月首都醫科大學附屬北京安定醫院及北京市朝陽區第三院門診及住院患者。

1)入組標準：① 符合美國精神障礙診斷統計手冊第4版(diagnostic and statistical manual of mental disorders-Ⅳ，DSM-Ⅳ)[4]精神分裂癥診斷標準；病程≥5年，使用3種抗精神病藥物(至少有2種藥物化學結構不同)規范治療后效果不佳，近2個月病情無明顯變化；② 年齡18～60歲，性別不限；③陽性與陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale，PANSS 量表)[5]總分≥70分；④ 入組前1個月內沒有接受過改良電抽搐治療；⑤ rTMS治療期間維持藥物治療方案不變。

2)排除標準：① 嚴重的軀體疾病、物質濫用、頭部外傷、癲癇史等神經疾病患者及其他不適合接受 rTMS治療者；② 體內有金屬植入物者；③ 腦電圖有棘波者；④ 具有沖動、暴力、消極自殺行為及無法進行有效交流者；⑤ 孕婦或哺乳婦女。所有被試或家屬均簽署知情同意書，本研究經首都醫科大學附屬北京安定醫院倫理委員會審批(審批編號：z131107002213095)。

1.2 試驗分組

本研究共收集符合入組標準的精神分裂癥患者53例，脫落3例，采用分層隨機分組設計，即首先按照患者PANSS評定結果及殘留癥狀分為兩層，每層內再采用數字表法隨機分為實驗組與對照組。

1)1Hz組：PANSS陽性癥狀評分≥24分或者幻聽癥狀評分≥4分，陰性癥狀評分<20分的患者，納入1Hz研究組(26例)，其中1Hz實驗組(14例)和1Hz對照組(12例)。實驗組治療參數：頻率為1Hz；治療部位為左側顳頂葉(T3P3)，刺激強度為80%～110%運動閾值(motor threshold，MT)；每次治療由80個序列組成，每個序列連續刺激 10 s，間隔 5 s，20 min/次，5次/周，持續4周。對照組采用偽刺激，其作用參數與治療組相同。

2)10 Hz組：PANSS陰性癥狀因子評分≥20分，陽性癥狀因子評分<24的患者納入10 Hz研究組，實驗組(13例)和對照組(11例)；實驗組治療參數：頻率為10 Hz，部位為左側背外側前額葉(left dorsolateral prefrontal lobe，DLPFC)，刺激強度為80%～110% MT；每次治療由80個序列組成，每個序列連續刺激 2 s，間隔8 s，20 min/次，5次/周，持續4周。對照組采用偽刺激，其作用參數與治療組相同。

3)脫落病例：其中1 Hz實驗組有1例在治療1周內脫落，脫落原因：因家屬強烈要求出院，后因交通不便而中斷治療。10 Hz對照組有2例脫落，脫落原因：未按時來診，后聯系不上。共完成實驗患者50例。

1.3 治療方法

使用英國Magstim公司生產的高頻磁刺激(high frequency magnetic stimulation，HSMS) 治療儀，型號為Rapid2，線圈為8 字形。MT測定采用英國Magstim公司生產的磁刺激儀，型號為Rapid2，測量方法為Mills-Nithi法[6]，即在肌肉放松狀態下，將8字形線圈的中心放置運動皮質區，即C3 前0.5～1.0 cm，強度自輸出能量的50%開始，逐漸增加，直至觀察到對側上肢或手指抽動為止。

1.4 觀察指標

采用PANSS評估患者癥狀，其由幻聽、陽性癥狀、陰性癥狀和一般精神病理情況組成，采用1(無)至7(極重)的7級操作性評分，得分越高說明癥狀越重。采用不良反應量表(treatment emergent symptom scale，TESS)評定患者治療過程中的不良反應。由不參加治療且有臨床經驗5年以上的醫師在治療前、治療第2周末、第4周末進行評定，在實驗過程中，所有受試者及評估人員均不知曉分組情況。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 一般資料

實驗組共27例，其中男性14例，女性13例，患者年齡19～51歲，平均年齡(42.5±7.0)歲，病程中位數11年。對照組共23例，其中男性10例，女性13例，年齡19～59歲，平均年齡(41.70±11.00)歲，病程中位數12年。兩組服用抗精神病藥物均為非典型抗精神病藥，實驗組，利培酮(9例)平均劑量為(7.9±1.8) mg，奧氮平(8例)平均劑量為(18.1±6.2)mg，喹硫平(6例)平均劑量為(531.7±18.6)mg，其他4例；對照組，利培酮(8例)平均劑量為(7.4±1.7)mg，奧氮平(9例)平均劑量為(17.8±5.1)mg，喹硫平(4例)平均劑量為(542.5±16.6)mg，其他2例；實驗組與對照組的性別構成、年齡、病程、服用抗精神病藥物劑量差異均無統計學意義(P>0.05)(表1)。

ItemExperimental group(n=27)Control group(n=23)StatisticsPGender(male/female)14/1310/13 0.563*0.453Average age/a42.50±7.00041.70±11.057 0.132**0.895Starting age/a29.71±10.57327.08±10.354 0.938**0.352Median duration/a11(1-20)12(1-36)-0.486***0.627 *: χ2value,**: t value,***: Z value.

2.2 1 Hz實驗組與對照組PANSS量表評分比較

對PANSS總分進行結果分析發現：組別間無主效應F(1，25)=1.632，P=0.213，時間因子存在主效應F(2，50)=40.547，P<0.001，組別和時間因子間存在交互效應：F(2，50)=6.461，P=0.003；進一步進行簡單效應檢驗發現兩組在第4周末的量表評分上差異有統計學意義F(1，25)=5.12，P=0.033。

各因子分析結果顯示，組間差別均無統計學意義，但在時間上差異有統計學意義，第4周末的量表評分明顯降低，詳見表2。

ItemExperimental group(n=14)BaselineWeek 2Week 4Control group(n=12)BaselineWeek 2Week 4FPPANSS total score85.7±11.672.6±13.463.7±14.286.6±20.881.4±20.877.1±16.51.6320.213Auditory factor5.4±0.74.2±1.33.2±1.35.2±1.14.6±0.94.0±0.81.2050.283Positive factor18.7±4.216.0±4.713.7±4.520.3±8.118.1±5.317.3±4.11.6780.207Negative factor21.5±5.918.9±3.618.7±3.922.9±8.622.0±8.321.4±7.51.5360.227General psychopathology42.5±9.339.9±9.333.3±8.842.9±11.740.4±10.136.6±9.40.2400.628

PANSS: positive and negative syndrome scale.

2.3 10 Hz實驗組與對照組PANSS評分比較

總分分析顯示：組間無主效應F(1，18)=0.239，P=0.631，因子存在主效應F(2，36)=38.281，P<0.001，組別和因子間存在交互效應：F(2，36)=3.783，P=0.032；進一步進行簡單效應檢驗均未發現兩組3個因子差異有統計學意義(P均>0.05)。

各因子分析結果顯示，組間差別均無統計學意義，陰性因子分、精神病理分、一般精神病理分在時間上差異有統計學意義，第4周末的量表評分明顯降低，詳見表3。

表3 10 Hz實驗組與對照組不同時點PANSS量表評分比較Tab.3 Comparison of PANSS scale scores between 10 Hz experimental group and control group at different time points

PANSS:positive and negative syndrome scale.

2.4 不良反應

在整個研究過程中未見有誘發癲癇發作或類癲癇發作。TESS量表評定顯示，3例1 Hz實驗組患者和2例10 Hz實驗組患者訴第1次治療時感頭痛、麻木感，嚴重程度為2～3，約持續5～10 min左右，繼續治療未再出現，隨訪2個月未發現其他異常。其余患者無不適主訴，所有患者均能耐受并堅持完成治療。

3 討論

難治性精神分裂癥患者的治療是目前精神科的一大難題，陽性癥狀中的幻聽是精神分裂癥的核心癥狀之一，約50%～70%的精神分裂癥患者發病期間出現幻聽[7]，目前精神分裂癥的主要治療手段是抗精神病藥物治療，但約25%～30%的患者仍存有頑固性幻聽，對患者的生活造成很大影響[8]。陰性癥狀是精神分裂癥的核心癥狀群，包括情感平淡、言語貧乏、意志缺乏、無快感體驗、注意障礙等，對患者的社會功能及生活質量有顯著影響，是導致患者出現精神殘疾的重要原因之一。但到目前，抗精神病藥物對陰性癥狀的療效比較有限[9]。近年來非藥物治療引起學者很大的興趣，如無抽搐電痙攣治療、重復經顱磁刺激、深部腦刺激等。

rTMS是一種非侵入性的、安全的、無痛苦的治療方法。經顱磁刺激是將電磁線圈放在特定大腦皮質相對應的頭皮部位上，通過瞬間強度的局部磁場變化所產生的電流，以透過頭皮和顱骨的方式進入皮質表層的一定深度，激發大腦皮質神經元細胞去極化和超級化，從而調節神經元細胞神經遞質的釋放以達到臨床治療作用[10]。根據頻率的不同，將rTMS分為高頻刺激(≥3 Hz)和低頻刺激(≤1 Hz)。高頻刺激激化局部神經元活動，提高大腦皮質可興奮性；而低頻刺激則抑制局部神經元活動，降低大腦皮質可興奮性。

本研究表明，入組的患者性別構成、年齡、病程、服用抗精神病藥物劑量差異均無統計學意義(P>0.05)，這也可能與入組患者樣本量較小有關系。在低頻治療組中，實驗組與對照組治療4周后的量表評分差異有統計學意義(P<0.05)，但此差異為時間效應，兩組均存在，故說明低頻治療對以陽性癥狀為主的患者的幻聽癥狀、陰性癥狀未見明顯增效作用。在高頻治療組中，各評分均未發現差異有統計學意義，就該研究看，高頻治療對以陰性癥狀為主的患者增效作用也不明顯。但無論是高頻治療還是低頻治療其安全性均較高。

在既往研究[11-13]中，納入的精神分裂癥患者為單一樣本，而本研究針對的是難治性精神分裂癥患者，包括殘留有頑固性幻聽癥狀及陰性癥狀者，在入組后進行PANSS量表評定后再確定其治療參數，這將更客觀評定不同治療參數的療效，將為rTMS治療精神分裂癥治療規范提供依據。但是目前采用此入組標準的臨床隨機對照研究較少，尚不能為精神分裂癥的治療規范提供大量本的實驗數據。總之，本研究顯示rTMS 對難治性精神分裂癥的治療未見有明顯增效作用，但是該治療的安全性較好。另外，本研究僅在治療4周內進行觀察，周期稍短，rTMS 遠期療效的判斷還需進一步的隨訪。

本研究尚未發現重復經顱磁刺激合并藥物治療對難治性精神分裂癥患者的陽性癥狀及陰性癥狀有明顯增效作用。重復經顱磁刺激合并藥物治療難治性精神分裂癥嚴重不良反應發生率低，該治療安全性高。

本研究目前納入的樣本數仍較小，僅對rTMS治療難治性精神分裂癥的增效作用做了初步的分析，還需進一步擴大樣本量再進一步進行分析。

在過去的研究[14-15]中rTMS治療精神分裂癥的療效已經逐步得到肯定，但其作用原理還需要進一步探索，包括其電生理基礎，對血液生物化學、神經遞質、神經可塑等的影響。作為一種無痛的、無創的、有效的治療方法，近年來越來越多的學者研究其對輔助治療精神分裂癥的價值，更多的實驗數據為我們臨床工作提供了參考，但在既往的臨床研究中，樣本量普遍較小，且治療參數、刺激模式、有效性的評估方法各不相同，而且對同一種疾病的治療效果也不盡相同，所以在未來的研究中需要不斷探索最佳的治療參數、治療部位，不斷尋找治療效果更佳的刺激模式。rTMS的安全性和耐受性已經得到認可，除了常見的頭痛，頭暈等，其他嚴重不良反應鮮有報道，但是其可能誘發癲癇的模式也是在今后的優化治療參數中應該注意的。