谷氨酰胺預(yù)防胃癌及結(jié)直腸癌化療相關(guān)性腹瀉的Meta分析

楊夢媛　黃坤　于久飛

【摘要】 目的：評價谷氨酰胺預(yù)防胃癌及結(jié)直腸癌化療相關(guān)性腹瀉的效果。方法：計算機檢索Cochrane圖書館（1970年1月-2018年3月）、Pubmed（1966年1月-2018年3月）、EMBASE（1966年1月-2018年3月）和中國生物醫(yī)學文獻資料庫（1978年1月-2018年3月）、萬方醫(yī)學（1978年1月-2018年3月）中收錄的文獻資料，查找谷氨酰胺預(yù)防胃癌及結(jié)直腸癌化療相關(guān)性腹瀉的隨機對照試驗。由2名研究者獨立選擇試驗、提取資料和評估方法學質(zhì)量，采用Cochrane圖書館提供的RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計學分析。結(jié)果：共有6篇文獻入選，其中英文文獻2篇、中文文獻4篇，入選患者總例數(shù)為425例。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組相比，使用谷氨酰胺可以預(yù)防胃癌及結(jié)直腸癌化療相關(guān)性腹瀉（RR=0.46，P=0.00），且亞組分析結(jié)果顯示，與對照組相比口服或靜脈注射谷氨酰胺給藥方式均可預(yù)防化療相關(guān)性腹瀉（RR=0.53，P=0.04；RR=0.38，P=0.01）。根據(jù)血漿D-乳酸檢測結(jié)果顯示，化療后谷氨酰胺組的血漿D-乳酸顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（RR=-0.34，P=0.00）。結(jié)論：谷氨酰胺可以通過保護腸黏膜屏障的完整性起到預(yù)防胃癌及結(jié)直腸癌患者化療相關(guān)性腹瀉的作用。

【關(guān)鍵詞】 谷氨酰胺； 化療； 腹瀉； 胃癌； 結(jié)直腸癌

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.21.001 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2018）21-000-04

The Preventive Effect of Glutamine on the Chemotherapy Induced Diarrhea in Patients with Gastric Cancer and Colorectal Cancer：A Meta Analysis/YANG Mengyuan，HUANG Kun，YU Jiufei.//Chinese and Foreign Medical Research，2018，16（21）：-4

【Abstract】 Objective：To evaluate the effect of glutamine in preventing gastric cancer and colorectal cancer chemotherapy.Method：The literatures and corresponding references of randomized controlled trial（RCT） about glutamine in the prevention of chemotherapy induced diarrhea were searched from Cochrane Library（January 1970 to March 2018），Pubmed（January 1970 to March 2018），EMBASE（January 1970 to March 2018），China Biology Medicine disc（January 1970 to March 2018） and Wanfang database（January 1970 to March 2018）.Literatures screening，data extraction and methodological quality assessment were individually performed by two researchers.The software RevMan 5.3 of Cochrane Collaboration was used for statistical analysis.Result：A total of 6 literatures，425 patients were included in this study.Meta analysis results showed that compared with the control group，glutamine could prevent chemotherapy induced diarrhea（RR=0.46，P=0.00），and the subgroup analysis results showed that compared with the control group，both of oral or intravenous glutamine could prevent chemotherapy related diarrhea（RR=0.53，P=0.04；RR=0.38，P=0.01）.Also，results showed that D-Lactate of glutamine group after chemotherapy was significantly lower than control group（RR=0.34，P<0.00）.Conclusion：Glutamine can prevent gastric cancer and colorectal cancer patients from chemotherapy induced diarrhea by protecting the integrity of intestinal mucosal barrier.

【Key words】 Glutamine； Chemotherapy； Diarrhea； Gastric cancer； Colorectal cancer

First-authors address：Civil Aviation General Hospital，Beijng 100025，China

根據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)發(fā)布的全球腫瘤流行病學數(shù)據(jù)，胃癌及結(jié)直腸癌是嚴重威脅全球人民健康的惡性疾病，其發(fā)病率及死亡率近年來仍處于惡性腫瘤前列。對于胃癌及結(jié)直腸癌的治療，除了手術(shù)切除，化學治療也是胃癌及結(jié)直腸癌常用的一種全身性治療手段，奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、卡培他濱是目前廣泛用于消化道腫瘤的化療藥物，但是這類藥物具有一定的腸道毒性作用，不僅可引起腸黏膜結(jié)構(gòu)破壞，使得腸道通透性（intestinal permeability，IP）增加，而且還可以誘導腸隱窩細胞有絲分裂，提高腸隱窩細胞與腸絨毛細胞的比例[1]，使有效吸收表面減少，降低腸道吸收（Intestinal absorption，IA）率。而這些變化所導致的最典型臨床表現(xiàn)就是化療相關(guān)性腹瀉（chemotherapy induced diarrhea，CID）[2]，腹瀉的發(fā)生不僅會降低患者的生活質(zhì)量，還會導致患者營養(yǎng)狀況不佳、免疫功能下降，并直接影響患者對化療的耐受性及療效。因此，維護腸道功能、減少化療不良反應(yīng)，對提高患者對化療的耐受性和療效具有重要意義。

為防治化療相關(guān)性腹瀉，很多學者們進行了相關(guān)研究，結(jié)果顯示，益生菌、維生素E及黃芩等中藥可能對放化療相關(guān)性腹瀉有一定療效[3-5]。谷氨酰胺是人體內(nèi)的一種非必需氨基酸，它是腸道細胞等快速分裂細胞的重要能量來源[6]，不但可以維護腸黏膜屏障的完整性，而且在免疫系統(tǒng)方面起到了重要作用[7-8]。它可能有助于預(yù)防化療引起的胃腸黏膜損傷，并可能改善相關(guān)臨床表現(xiàn)[9]。本文旨在通過Meta分析的方法對谷氨酰胺預(yù)防消化道腫瘤化療相關(guān)性腹瀉的作用進行系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索Cochrane圖書館（1970-2018.3）、Pubmed（1966-2018.3）、EMBASE（1966-2018.3）和中國生物醫(yī)學文獻資料庫（1978-2018.3）、萬方醫(yī)學（1978-2018.3）中收錄的文獻資料。英文檢索關(guān)鍵詞為：glutamine、diarrhea、colorectal cancer、gastric cancer、chemotherapy；中文檢索關(guān)鍵詞為：谷氨酰胺、化療相關(guān)性腹瀉、結(jié)直腸癌、胃癌。

1.2 納入及排除標準

納入標準：（1）公開發(fā)表的文獻；（2）采用隨機對照研究，試驗組預(yù)防性應(yīng)用谷氨酰胺口服或靜脈制劑，并設(shè)接受安慰劑或空白對照組；（3）試驗有明確的納入、排除標準；（4）有明確的腹瀉診斷標準。

排除標準：（1）非預(yù)防性使用谷氨酰胺；（2）試驗組應(yīng)用除谷氨酰胺以外的其他干預(yù)藥物。

1.3 文獻資料質(zhì)量評價

檢索到的所有文獻由兩名研究者進行獨立篩選，首先閱讀文獻題目、摘要，其次選取符合標準的文獻繼續(xù)閱讀全文。最后兩位研究者進行交叉評價，遇到意見不統(tǒng)一等情況時，由第三者進行評判。采用Jadad量表（0～2分為低質(zhì)量，3～5分為高質(zhì)量）評價所納入論文的質(zhì)量。

1.4 觀察指標

觀察指標包括谷氨酰胺組與對照組的腹瀉發(fā)生例數(shù)、D-乳酸、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。

腹瀉判定標準：排便次數(shù)增多，糞質(zhì)稀薄，或帶有黏液、膿血或未消化的食物。上述癥狀出現(xiàn)在化療開始后，排除食物、藥物等其他原因引起的腹瀉。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用Cochrane圖書館提供的RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計學分析，結(jié)果應(yīng)用二分類變量計算相對風險系數(shù)值（risk ratio，RR）及95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。采用字2檢驗評價文獻的統(tǒng)計學異質(zhì)性，P>0.05表示文獻異質(zhì)性無統(tǒng)計學差異，采用固定效應(yīng)模型進行分析；P<0.05表示文獻異質(zhì)性有統(tǒng)計學差異，進行敏感性分析找出異質(zhì)性原因，并采用隨機效應(yīng)模型進行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻資料數(shù)量和質(zhì)量評價

根據(jù)關(guān)鍵詞檢索共得到英文文獻45篇，中文文獻34篇。通過剔除重復文獻、非臨床試驗研究及研究目的不相符的文獻，最后共有6篇文獻入選，其中英文文獻2篇、中文文獻4篇，文獻特征及質(zhì)量評價見表1。各文獻納入患者的年齡、性別等的差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.2 腹瀉發(fā)生率比較

入選患者總例數(shù)為425例，其中觀察組206例，對照組219例，兩組發(fā)生腹瀉的例數(shù)分別為63和101例，兩組腹瀉發(fā)生率分別為30.6%和46.1%。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示納入的文獻差異無統(tǒng)計學意義（P=0.96），故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析兩組患者腹瀉發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.46（0.29，0.72），P=0.00]，見圖1。

2.3 不同給藥方式的亞組分析

6項研究中有3項研究采用了口服谷氨酰胺給藥方式，總例數(shù)200例，谷氨酰胺組95例，對照組105例，行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果差異無統(tǒng)計學意義（P=0.98），采用固定效應(yīng)模型，Meta分析兩組患者腹瀉發(fā)生率有統(tǒng)計學差異[RR=0.53（0.25，0.93），P=0.04]，見圖2。另3項采用靜脈注射丙氨酰谷氨酰胺給藥方式，總例數(shù)225例，谷氨酰胺組111例，對照組114例，行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果差異無統(tǒng)計學意義（P=0.77），采用固定效應(yīng)模型，Meta分析兩組患者腹瀉發(fā)生率有統(tǒng)計學差異[RR=0.38（0.19，0.75），P=0.01]，見圖3。

2.4 D-乳酸數(shù)值比較

6項研究中有3項研究[10-12]測定了D-乳酸，總例數(shù)246例，谷氨酰胺組123例，對照組123例，見表1。行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果差異無統(tǒng)計學意義（P=0.15），采用固定效應(yīng)模型，Meta分析兩組患者D-乳酸值有統(tǒng)計學差異[RR=-3.14（-3.68，-2.59），P<0.00]，見圖4。

2.5 發(fā)表偏倚分析

對納入的文獻進行偏倚分析，谷氨酰胺組和對照組對化療相關(guān)腹瀉的預(yù)防的漏斗圖如圖5，各項研究基本集中于漏斗圖頂部，向中間集中，但是并不對稱。

3 討論

在動物研究中已證實，化療可對新陳代謝較快的腸黏膜上皮細胞造成損傷，可以破壞腸黏膜完整性，誘導細菌移位，影響免疫調(diào)節(jié)功能[13]，這些原因可能是化療相關(guān)性腹瀉發(fā)生的重要誘因。而谷氨酰胺是人體內(nèi)的游離氨基酸，它具有促進細胞生長和增殖的重要作用，并能維持腸道黏膜屏障的完整性。目前，已有大量研究顯示谷氨酰胺可能對各種腫瘤放化療的不良反應(yīng)有一定預(yù)防作用，包括黏膜炎、惡心、嘔吐、腹瀉以及神經(jīng)毒性，但結(jié)論不盡相同[14-16]。因腹瀉是奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶以及卡培他濱等胃癌及結(jié)直腸癌常用化療藥的常見不良反應(yīng)，常常影響患者的生活質(zhì)量及營養(yǎng)狀況，從而進一步影響化療療效。

本研究共納入6項隨機對照研究，包括425例患者，均采用固定效應(yīng)模式行Meta分析，分析結(jié)果顯示谷氨酰胺組的腹瀉發(fā)生率顯著低于對照組（RR=0.46，P=0.00），結(jié)論認為谷氨酰胺可以預(yù)防胃癌及結(jié)直腸癌患者化療相關(guān)性腹瀉。其中，Daniele、余志華、孟奇等[11，17-18]的3項研究采用口服給藥方式，Juan W、焦艷、陳榮等[10，12，19]的3項研究采用靜脈給藥方式，分析結(jié)果顯示口服谷氨酰胺亞組以及靜脈谷氨酰胺亞組的腹瀉發(fā)生率均低于各自的對照組（RR=0.53，P=0.04；RR=0.38，P=0.01），從而可得出初步結(jié)論，無論采用口服給藥還是靜脈給藥方式，谷氨酰胺均可預(yù)防化療相關(guān)性腹瀉，但口服給藥亞組P值接近0.05，納入的3項研究各自結(jié)論并不相同，仍需高質(zhì)量大樣本RCT研究進一步證實。

另外，有3項研究測定了血漿D-乳酸，結(jié)果顯示化療后谷氨酰胺組的血漿D-乳酸顯著低于對照組（RR=-0.34，P=<0.00）。D-乳酸是腸道細菌代謝、裂解的產(chǎn)物，正常情況下，血漿D-乳酸水平極低。在腸黏膜屏障破壞時，大量D-乳酸透過受損腸黏膜進入血液，因此血漿D-乳酸水平可以反映腸黏膜損傷程度和通透性變化[20]，焦艷、余志華、Wang等[10-12]文章中谷氨酰胺組血漿D-乳酸水平顯著低于對照組，數(shù)據(jù)有統(tǒng)計學差異，這說明谷氨酰胺是通過保護腸黏膜屏障的完整性，從而起到預(yù)防化療相關(guān)性腹瀉的作用。

腸黏膜免疫系統(tǒng)的效應(yīng)部位在腸黏膜固有層和上皮內(nèi)的淋巴細胞，主要分泌和表達IgA漿細胞和CD4+T淋巴細胞。上皮內(nèi)淋巴細胞主要為CD8+T淋巴細胞。CD4+T淋巴細胞和CD8+T淋巴細胞通過抑制腸道炎癥和其他免疫細胞來調(diào)節(jié)腸道免疫反應(yīng)。因此，檢測T細胞亞群可以準確反映腸道免疫功能的狀態(tài)[21]。一般情況下，T細胞亞群CD4+和CD8+應(yīng)處于相對穩(wěn)定的平衡狀態(tài)，因此，CD4+/CD8+可作為衡量患者免疫抑制程度的重要指標，曾有研究闡述谷氨酰胺在免疫細胞中的重要作用[22]。在焦艷、陳榮、Wang等[10，12，19]的研究中，通過檢測T細胞亞群CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平，試圖證明Gln能改善化療患者的免疫功能。但因異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示異質(zhì)性較大，考慮可能與檢測方法、試驗誤差等相關(guān)，故暫不能下結(jié)論，有待于進一步深入研究來證實。

綜上所述，口服及靜脈注射谷氨酰胺均可降低胃癌及結(jié)直腸癌化療后的腹瀉發(fā)生率，值得臨床合理使用。本研究的結(jié)論建立在多個臨床隨機對照試驗的基礎(chǔ)上，行Meta分析“倒漏斗圖”顯示不對稱，考慮可能存在發(fā)表偏倚。同時薈萃分析并非試驗性研究，質(zhì)量控制標本并不能保證完全一致，還需要更嚴謹?shù)拇髽颖径嘀行碾S機對照試驗的進一步驗證。

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（收稿日期：2018-06-15）