一例兒童原發(fā)性腎性糖尿臨床及家系分析

冼慧文　何國(guó)華　劉志剛

【摘要】 目的：探討原發(fā)性腎性糖尿的臨床癥狀與基因突變特點(diǎn)。方法：分析1例筆者所在醫(yī)院收治的腎性糖尿患兒的臨床資料及基因檢測(cè)結(jié)果。結(jié)果：患兒，男，2月齡，尿糖陽性，血糖正常，母親曾有妊娠期糖尿病。提取患兒及父母、胞姐外周血DNA，通過聚合酶鏈反應(yīng)，對(duì)SLC5A2基因外顯子及與內(nèi)含子拼接區(qū)進(jìn)行擴(kuò)增，并進(jìn)行測(cè)序分析。結(jié)果顯示，患兒c.158G>A剪接位點(diǎn)存在純合突變，其父、母均為雜合突變，胞姐未發(fā)現(xiàn)突變。結(jié)論：根據(jù)臨床表現(xiàn)，結(jié)合SLC5A2基因突變分析結(jié)果，患兒確診為原發(fā)性腎性糖尿。臨床上如發(fā)現(xiàn)尿糖陽性，血糖正常，且無其他近端腎小管功能異常的患者，均應(yīng)注意有無原發(fā)性腎性糖尿可能，需依靠基因分析進(jìn)行確診。

【關(guān)鍵詞】 原發(fā)性腎性糖尿； SLC5A2； 基因突變； 共顯性遺傳

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.21.092 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2018）21-0-02

原發(fā)性腎性糖尿（primary renal glucosuria，PRG），也稱為家族性腎性糖尿，是指在血糖濃度正常或低于正常腎糖閾的情況下，近端腎小管重吸收功能降低引起的糖尿的遺傳病。研究表明，原發(fā)性腎性糖尿是16號(hào)染色體短臂1區(qū)1帶2亞帶（16p11.2）的SLC5A2基因突變所導(dǎo)致的，被認(rèn)為是常染色體共顯性遺傳且不完全外顯的遺傳性疾病[1]。SLC5A2基因是由14個(gè)外顯子構(gòu)成，編碼為673個(gè)氨基酸組成的SGLT2鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)子，其具備了低親和力、高容量的物理特性，從而在腎臟重吸收葡萄糖的過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。所以，當(dāng)SLC5A2基因發(fā)生突變時(shí)，其編碼的SGLT2蛋白也會(huì)出現(xiàn)變異，導(dǎo)致腎臟葡萄糖重吸收功能障礙，因此出現(xiàn)血糖正常時(shí)尿糖陽性的現(xiàn)象。現(xiàn)通過分析筆者所在醫(yī)院收治的1例PRG患兒的臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及其SLC5A2基因突變情況，旨在提高臨床醫(yī)師對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患兒，男，2月齡，因“體檢發(fā)現(xiàn)尿糖陽性3天”就診，病程中無發(fā)熱，無尿頻、尿急，無血尿、茶色尿、膿尿，無排尿時(shí)哭鬧不安，無多飲、多食、多尿，體重?zé)o明顯變化，尿量正常，尿色稍黃，尿布無結(jié)晶，無泡沫尿。出生史無異常，無泌尿生殖系統(tǒng)感染病史，無腎毒性藥物使用史，無腎臟病史，無器官發(fā)育畸形史。其母親既往有人工流產(chǎn)史1次，本孕孕期有“妊娠期糖尿病”，產(chǎn)后血糖恢復(fù)正常。父母非近親結(jié)婚，父親尿糖陽性（尿糖++，定量14 mmol/L），腎功能、血糖正常。母親有“結(jié)節(jié)性甲狀腺腺瘤”病史，已手術(shù)治療，現(xiàn)規(guī)律使用“優(yōu)甲樂”，腎功能、尿糖、血糖正常。同胞姐姐體健，腎功能、尿糖、血糖正常。患兒奶奶、舅公有2型糖尿病病史（具體不詳，均已病逝）。入院體格檢查：體溫：36.5 ℃，心率：126次/min，呼吸：38次/min，血壓：80/51 mm Hg，體重6.2 kg。神志清，精神反應(yīng)好，一般情況可。心、肺、腹查體無明顯異常。四肢、神經(jīng)系統(tǒng)查體無異常。雙下肢無水腫。

2 實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查結(jié)果

血液檢測(cè)：隨機(jī)血糖6.1 mmol/L，空腹血糖5.9 mmol/L，餐后2 h血糖7.2 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1C）5.1%。腎功能：尿素氮2.3 mmol/L，肌酐20 μmol/L，尿酸206 μmol/L，胱抑素C 1.52 mg/L，β2微球蛋白2.40 mg/L；電解質(zhì)（鈉、鉀、鈣、氯、磷、鎂）及二氧化碳結(jié)合率（ECO2）、肝功能、蛋白質(zhì)三項(xiàng)（總蛋白、白蛋白、球蛋白）均正常。

尿液檢測(cè)：尿常規(guī)（隨機(jī)、空腹、餐后2 h）均為葡萄糖

≥28 mmol/L，尿沉渣（-），其余指標(biāo)陰性；尿有機(jī)酸結(jié)果正常；尿生化組合[微量白蛋白、尿蛋白、尿蛋白/肌酐比、尿鈣/肌酐比、鉀、鈉、氯、尿素、肌酐、β2微球蛋白、無機(jī)磷、鎂、尿鈣]結(jié)果均在正常范圍。

影像學(xué)檢查：泌尿系B超顯示雙腎、膀胱未見明顯占位病變，輸尿管未見明顯擴(kuò)張。

3 SLC5A2基因突變分析結(jié)果

PCR基因突變分析結(jié)果：在受檢者SLC5A2基因發(fā)現(xiàn)c.158G>A（編碼區(qū)第158號(hào)核苷酸由G變?yōu)锳）的純合核苷酸變異，該變異導(dǎo)致第53號(hào)氨基酸Gly變?yōu)锳sp（p.Gly53Asp），為錯(cuò)義變異。該變異可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能受到影響，不屬于多態(tài)性變化，在人群中發(fā)生的頻率極低，其致病性尚未見文獻(xiàn)報(bào)道，極為罕有。而其父母該基因位點(diǎn)均為雜合突變，其姐姐該基因位點(diǎn)正常。

3 討論

本例患兒多次檢測(cè)尿糖陽性，但不同時(shí)機(jī)監(jiān)測(cè)血糖均在正常范圍，糖化血紅蛋白正常，可初步排除糖尿病診斷。患兒腎功能正常，無腎臟發(fā)育畸形，無腎毒性藥物使用史，無蛋白尿、浮腫等腎臟疾病史，繼發(fā)性腎性糖尿可排除。根據(jù)患兒及其父親均出現(xiàn)單純尿糖陽性病史，需考慮是否為PGR，結(jié)合家系基因檢測(cè)結(jié)果，符合遺傳規(guī)律，本例患兒可確診為PGR。

科學(xué)研究表明，大部分PRG患者的發(fā)病與SLC5A2基因突變有關(guān)，導(dǎo)致其所編碼的SGLT2蛋白發(fā)生改變[4]。目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)已報(bào)道50余種SLC5A2基因突變型，常見包括錯(cuò)義突變、無義突變、小的缺失突變和剪切突變[5]。本例患兒SLC5A2基因?yàn)榧羟形稽c(diǎn)c.158G>A純合突變，其父母均為雜合突變。該突變導(dǎo)致第53號(hào)氨基酸由Gly變?yōu)锳sp，導(dǎo)致蛋白質(zhì)在近端腎小管的聚集分布特性喪失及表達(dá)數(shù)量減少，最終導(dǎo)致PRG[6]。PGR根據(jù)糖尿程度不同，可分為三個(gè)等級(jí)，分別為：輕度糖尿：24 h尿糖總量<10 g/1.73 m2；中度糖尿：24 h尿糖總量10～20 g/1.73 m2；

重度糖尿：24 h尿糖總量>20 g/1.73 m2（注：1.73 m2指體表面積為平均值1.73 m2的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)象）。PRG的表現(xiàn)型與基因型密切相關(guān)，正常或輕度腎性糖尿多見于單純雜合突變攜帶者，臨床上無明顯不適主訴，大多通過尿液常規(guī)分析檢查發(fā)現(xiàn)。中、重度腎性糖尿常見于復(fù)合雜合突變或純合突變者，部分病例可偶發(fā)類似低血糖反應(yīng)、多尿、多飲，尿糖丟失嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)脫水、低血壓等臨床表現(xiàn)[1]。研究表明，PRG遵循常染色體共顯性遺傳且不完全外顯的遺傳方式，雜合突變者存在發(fā)病可能，這取決于雜合突變的嚴(yán)重程度，也與機(jī)體內(nèi)存在尿糖的其余重吸收機(jī)制有關(guān)[7-8]。本例患兒為純合突變基因型，多次檢測(cè)尿糖定量波動(dòng)于14～56 mmol/L，檢測(cè)血糖、腎功能正常，其父親為雜合突變基因型，檢測(cè)尿糖定量14 mmol/L，檢測(cè)血糖、腎功能正常，其母親同為雜合突變基因型，檢測(cè)尿糖、血糖、腎功能均為正常，與原發(fā)性腎性糖尿?yàn)槌Ｈ旧w共顯性遺傳且不完全外顯的遺傳規(guī)律相符。

綜上所述，本例患兒經(jīng)過基因檢測(cè)后確診為PRG。PRG是由SLC5A2基因突變導(dǎo)致，為常染色體共顯性遺傳且不完全外顯的遺傳病，臨床上僅表現(xiàn)為尿糖陽性，不伴血糖升高及近端腎小管其他功能異常，如需確診，則依靠完善SLC5A2基因檢測(cè)。PRG具有慢性、隱匿性、預(yù)后良好的臨床特點(diǎn)，絕大部分患者癥狀輕微，一般無多飲、多尿、夜尿增多等癥狀，如尿糖長(zhǎng)期持續(xù)丟失較多時(shí)，可出現(xiàn)多飲、多尿、夜尿增多等癥狀，僅有極少數(shù)患者可能發(fā)生脫水和酮癥酸中毒。患者長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)代謝水平保持穩(wěn)定，一般不引起嚴(yán)重并發(fā)癥，預(yù)后良好，無特殊治療手段[9]。為防患于未然，有必要進(jìn)行長(zhǎng)期的血糖、尿糖、腎功能隨訪檢測(cè)。

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（收稿日期：2018-03-14）