乙醇用于血透患者中心靜脈導管封管效果的系統評價

李向蓮，范曉棟，朱 軍，王 濤，張 凡

血液透析是終末期腎臟病患者的一種有效替代治療，其通路首選自體動靜脈內瘺，次選移植物內瘺，中心靜脈導管（CVC）作為最后選擇。而在我國CVC的使用率較高，僅次于自體內瘺[1]。CVC是一種迅速、簡便的血液透析通路，但導管相關性感染（CRI）、導管功能障礙等并發癥嚴重影響患者生存質量。導管內封管液可通過抗凝、抗感染、減少生物膜形成，避免并發癥發生[2]。目前用于CVC的封管液主要有肝素、枸櫞酸鈉、尿激酶、含抗生素的混合封管液、非抗生素類抗菌劑混合封管液、乙醇、濃氯化鈉等，但何種方案更佳無統一標準[3]。乙醇作為一種常用的消毒劑，有良好的抗菌作用，且價格便宜[4-5]。目前國內外已有研究對乙醇與肝素封管比較的有效性和安全性報道，但樣本量較小，且結論有差異。本研究旨在收集國內外隨機對照試驗，采用系統評價的方法，客觀評價乙醇用于血液透析患者CVC封管的效果。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：（1）研究對象：以CVC為透析通路接受每周3次血液透析的患者。（2）干預措施：試驗組采用乙醇或乙醇聯合抗凝劑封管；對照組采用常規肝素封管。（3）結局指標：CRI、導管功能障礙、導管生存期、不良反應。（4）研究類型：隨機對照試驗。

排除標準：I期臨床試驗、動物實驗、體外實驗、會議摘要、重復發表文獻、研究生論文。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI、萬方和維普數據庫，檢索時間從建庫起至2018年2月，文種不限。檢索詞包括：血液透析、封管、乙醇、隨機，據各庫特點，將檢索詞組合成相應檢索式。

1.3 文獻篩選及資料提取 由兩名研究者獨立篩選文獻，根據納入、排除標準，閱讀題目、摘要完成文獻初篩，閱讀全文后確定納入研究。最后經兩名研究者核對后共同決定最終納入研究，有異議的文獻可通過商討解決。提取的資料主要為：（1）第1作者、發表年份、受試者數量、年齡、隨訪時間。（2）干預措施：乙醇用的濃度、頻次。（3）結局指標：涉及到納入標準內的指標均提取。

1.4 偏倚風險評估 采用Cochrane手冊的風險評估工具，評價內容包括圖1中涉及的7個條目。

1.5 統計學方法應用Review Manager 5.1軟件進行分析，計數資料采用相對危險度（RR），以二分類數據類型，實現Meta分析，假設檢驗采用z檢驗，檢驗水準α=0.05。采用Q檢驗和I2大小做異質性分析，本研究均采用隨機效應模型完成meta分析。對無法合并的數據僅描述分析。發表偏倚風險用漏斗圖分析。

2 結果

2.1 檢索結果初檢獲30篇文獻，剔重后余12篇，閱讀題目和摘要后余9篇，查找閱讀全文后最終納入 7個RCTs[6-12]。

2.2 納入研究基本特征 納入7個RCTs[6-12]，試驗組166例患者，對照組165例患者。6個RCTs[6-11]為TCC，1個RCT為臨時導管[12]；5個RCTs為每周單用乙醇封管1次[6-10]，2個RCTs為乙醇聯合抗凝劑每周封管 3 次（表 1）[11-12]。

2.3 偏倚風險評估 3個研究采用隨機數字表法[8-9，12]，2 個研究采用電腦隨機[10-11]；3 個研究提及隨機分配方案的隱藏及盲法的使用。因為乙醇特有的氣味，3個研究中均明確說明未能實施盲法[10-12]（圖1）。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 導管相關性感染（CRI） 納入的7個研究均報道了 CRI[6-12]，異質性檢驗結果為（P=0.86，I2=0%）。Meta分析結果示，乙醇組與對照組比較，CRI發生率更低[RR=0.28，95%CI（0.14，0.55），P＜ 0.01]（圖 2）。

表1 納入研究基本信息

2.4.2 1000導管日感染發生率 5個研究報道了該指標[8-12]，異質性檢驗結果為（P＜ 0.0001，I2=89%）；Meta分析結果示，乙醇組與對照組比較，1000導管日感染發生率更低[RR=0.26，95%CI（0.15，0.45），P＜0.001]。

2.4.3 導管功能障礙發生率 6個研究報道了導管功能障礙的發生情況[6-10，12]，異質性檢驗結果為（P=0.25，I2=24%），Meta分析結果示：乙醇組與對照組比較，差異無統計學意義[RR=1.08，95%CI（0.65，1.80），P=0.76]。

2.4.4 導管生存期 僅2個研究分析了導管使用壽命的生存曲線，但未能合并[11-12]。Sofroniadou等[12]對比分析無感染生存期，發現乙醇組與對照組比較無明顯差異[RR=2.6，95%CI（0.8～8.3）]；Vercaigne 等[11]研究結果顯示，乙醇組（156 d）中位生存期長于肝素組（69 d）。

2.4.5 安全性 1個研究中提及乙醇組出現4例頭暈、乏力的患者，但均為一過性，自行緩解[6]。另1研究指出[9]，乙醇組無不良反應出現。

3 討論

KDOQI指南建議，血透患者中以CVC作為血管通路的比例應≤10%[13]。而在歐洲、美國、加拿大CVC作為首次透析通路的使用率分別為 18%、23%、34%[14]。我國一項多中心研究發現，將臨時導管作為首次透析通路的比例占60.1%，TCC占1%[15]。在實際臨床工作中，CVC的使用率及導管留置時間遠超過指南要求，CRI的發生更是危及生命的主要原因[16]。預防性使用抗生素封管能降低CRI的發生，但耐藥菌的出現引起關注[17-18]。指南不推薦使用抗生素封管預防導管相關感染，并指出需根據感染的病原學證據選擇敏感抗生素封管[1，19]。70%乙醇可以通過使蛋白質變性殺滅細菌，還能抑制導管管腔內的生物膜形成，并且具有內在抗凝活性[5]。提示70%乙醇用于透析導管的封管，在預防CRI、避免耐藥方面可能為一種較優方案。

圖1 偏倚風險評估

圖2 CRI發生率Meta分析結果

本研究表明，用乙醇封管與常規肝素封管比較，CRI發生率下降了72%。乙醇組每1000導管日感染發生率低于肝素組。兩組導管功能障礙發生率無統計學差異。未出現與乙醇直接相關的嚴重不良反應。乙醇用于中靜脈導管封管能發揮良好作用，安全性較好。現國內的研究主要為乙醇用于TCC的封管，尚無乙醇用于臨時導管封管的有效性和安全性研究，今后應開展其有效性和安全性的相關高質量研究。

本研究局限性：（1）納入研究的樣本量小，可能影響結果的可靠性。（2）研究間存在異質性，雖Meta分析時采用隨機效應模型，但仍可能影響結果的穩定性。