抗血小板藥物的合理應用（一）
——阿司匹林

文/中日醫院心臟科主任醫師 柯元南 圖片提供/壹 圖

血小板聚集是人體應對外傷、出血的一種正常自我防衛措施。外傷出血后，血液中的血小板隨血液流經傷口而被激活，大量血小板相互聚集，形成白色血栓；隨后更多血液中的凝血因子被激活，使血液中可溶性的纖維蛋白原轉變成不溶的纖維蛋白，并網羅血液中的紅細胞，形成體積更大的紅色血栓，使傷口完全封閉而達到止血的目的。

在動脈粥樣硬化斑塊引發心血管或腦血管事件(心肌梗死或腦梗死)中，血小板也同樣扮演相似的角色。血流中的血小板經過動脈硬化斑塊破裂、糜爛、出血或潰瘍處，可以黏附在上面，接觸斑塊表面的炎性因子而被激活，先形成白色血栓，繼而啟動凝血瀑布，形成體積較大的紅色血栓，堵塞動脈血流而引發心腦血管事件(如心肌梗死或腦梗死等)。能使血小板激活的因子有很多，比如血栓素A2(TXA2)、二磷酸腺苷(ADP)、膠原、腎上腺素、血清素、血小板糖蛋白、凝血酶等，均可激活血小板。血小板本身被激活后還可釋放出一些血小板因子，激活更多的血小板。因此，動脈系統中的血栓事件預防，阿司匹林等抗血小板藥物的使用特別重要。在動脈粥樣硬化引起的心腦血管病的治療和預防中，使用抑制血小板聚集的藥物來抗血栓是必需的。而另外一些血栓性疾病，如深靜脈血栓形成、肺動脈栓塞以及心房顫動引起的心房內血栓，主要是紅色血栓，單純抗血小板效果較差，需要用肝素、低分子量肝素、華法林、利伐沙班等進行抗凝治療。

臨床上用于抗血小板的藥物有哪些？

針對血小板在體內被激活的途徑，目前用于臨床的抗血小板藥物有以下幾類。

1 通過血栓素A2途徑抑制血小板活化：這類藥有阿司匹林、西洛他唑、三氟柳、雙嘧達莫等。其中阿司匹林因其歷史悠久、價格低廉、療效確切，使用最為廣泛。

2 通過二磷酸腺苷途徑抑制血小板活化：這類藥物包括氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛等。其中氯吡格雷使用最為廣泛，對少數所謂“氯吡格雷抵抗”的患者也可使用較新的藥物如普拉格雷或替格瑞洛。

3 通過血小板糖蛋白IIb/IIIa途徑抑制血小板活化：這類藥物有阿昔單抗、依替非巴肽、替羅非班等。因為血小板糖蛋白IIb/IIIa途徑是各種血小板被活化途徑的最終共同途徑，所以這類抗血小板藥物抑制血小板聚集的作用較強大。但是這類藥都需要靜脈滴注，且容易引起出血，故一般只在病情比較危急的急性冠脈綜合征急救時使用，不作為平時的預防用藥。

阿司匹林是一種非常古老的藥物，其前體是水楊酸，柳樹皮中就含有水楊酸。早在公元前400年，人們就用柳樹皮來緩解發熱和疼痛癥狀。早在1897年就合成了純凈的乙酰水楊酸，即阿司匹林。很長時間以來，阿司匹林都是作為解熱鎮痛藥用于臨床。直到1975年，瑞典科學家本特·薩米爾松發現，阿司匹林通過抑制環氧化酶(COX2)可以減少血小板中血栓素A2的生成，而血栓素A2是一種很強的使血小板活化的物質。這一發現使阿司匹林這一古老的藥物在動脈粥樣硬化性疾病的治療和預防中有了新用途。阿司匹林用于解熱鎮痛時需要較大劑量(500～1000毫克)，而用于抑制血小板聚集只需要很小劑量。早期的研究發現，低至20毫克的阿司匹林對血小板就有抑制作用，而且這種抑制作用是不可逆的。也就是說，血小板一旦接觸阿司匹林，就喪失了聚集功能。由于血小板的平均壽命只有7天，所以服用阿司匹林的患者在停用阿司匹林7天后血小板聚集功能才能恢復到服藥前水平。

什么情況需要應用阿司匹林？

目前，阿司匹林是抗血小板治療的基石。各種動脈粥樣硬化性疾病，如冠心病、缺血性腦血管病、外周動脈粥樣硬化癥等疾病，如果沒有禁忌證，都必須用阿司匹林進行二級預防，使病情穩定，防止疾病復發。各種心腦血管病防治指南推薦阿司匹林用于心腦血管病預防的劑量是每日75～150毫克。這一劑量可以使血小板聚集的抑制比較充分，從而起到預防心腦血管病的作用。在緊急情況下，比如急性心肌梗死等，需要盡快抑制血小板聚集，可以300毫克阿司匹林嚼服。在急性心肌梗死、放置支架后等情況下，需要更強的抗血小板治療，可以同時使用另一激活途徑的抗血小板藥物氯吡格雷，即“雙抗”血小板治療，或使用血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑替羅非班。放置支架后，為了防止支架內血栓形成，需要阿司匹林+氯吡格雷雙抗血小板治療1年，之后長期服用阿司匹林進行抗血小板治療。不能耐受阿司匹林的患者可用氯吡格雷替代，氯吡格雷抵抗的患者可用替格瑞洛替代。

對于目前尚無心腦血管病，但是經過心血管病風險評估，未來10年患心腦血管病風險高危者，可以應用阿司匹林進行心腦血管病的一級預防。心腦血管病的危險因素包括糖尿病、年齡(男性40歲以上，女性55歲以上)、高血壓、高膽固醇血癥、吸煙、肥胖和早發冠心病的家族史等。糖尿病屬于冠心病的等危癥，其他心腦血管病危險因素3個以上未來患心腦血管病的風險也較大，建議這些人用小劑量阿司匹林進行心腦血管病的一級預防。相反，對于那些比較年輕的只有單個危險因素，未來患心腦血管病風險較低者，不建議用阿司匹林，因為這些患者使用阿司匹林的風險(出血等不良反應)可能超過獲益。是否用阿司匹林進行心腦血管病的一級預防，應聽取?？漆t生的意見。

怎樣正確服用阿司匹林？

阿司匹林在任何時間服用都不影響其抑制血小板聚集的療效，但是從減少對胃的刺激角度看，空腹服用可能更好。阿司匹林對胃有一定的刺激作用，因而一般都做成腸溶片。腸溶阿司匹林在胃的酸性環境中不會崩解，到了腸道堿性環境中才會崩解，因此腸溶阿司匹林需要空腹服用，而不宜餐后服用。空腹時胃液的酸度高，阿司匹林腸溶片不會崩解，而且很快就被排入小腸，在胃中逗留時間較短。如果在餐后服用阿司匹林，則是另外一種情況了。餐后，由于大量食物進入胃中，稀釋了胃酸，胃的酸度降低，同時阿司匹林在胃中逗留時間明顯延長，就有可能在胃中崩解，刺激并損傷胃黏膜。阿司匹林除了在胃中崩解直接刺激損傷胃黏膜外，較大劑量阿司匹林吸收后也能增加胃酸分泌，引起胃部不適。不過，心腦血管病防治中用的都是小劑量阿司匹林，因而服用后引起的胃部癥狀主要是由于阿司匹林在胃中崩解所致。有時為了減輕阿司匹林對胃的刺激，可以同時服用質子泵抑制劑如噴妥拉唑等抑制胃酸的藥物。有胃或十二指腸潰瘍的患者不宜服用阿司匹林。

除了胃刺激外，出血也是阿司匹林主要不良反應之一，出血部位包括胃腸道、皮膚、腎臟、頭顱等。有些患者在服用阿司匹林后會出現皮膚淤斑，尿中出現紅細胞；潰瘍病、肝硬化食管靜脈曲張或痔瘡的患者，可能會引起大出血。因此，有任何部位出血史的患者，都不宜服用阿司匹林。阿司匹林增加胃腸出血風險的機理有兩個方面，一是對正常消化道黏膜有直接刺激作用，破壞消化道黏膜屏障；二是抑制環氧化酶，減少前列腺素的合成，從而減少胃黏膜血流量，不利于胃黏膜的修復。

服用阿司匹林的患者如需要手術，應停用阿司匹林5～7天，待體內血小板聚集功能大部分恢復才能進行手術，以免手術中發生大出血。

總之，阿司匹林作為抗血小板藥物是心腦血管病防治中的基礎用藥，但是使用不當也可發生不良反應。因此，選擇好適應證，合理使用，是十分重要的。