制藥設備自動化系統驗證方法探析

戴乾暉 陳品宇

【摘 要】藥品是涉及疾病治療以及人體保健的特殊商品，藥品質量的優良對藥效會產生直接影響，和人民的生命安全與身體健康息息相關，所以制藥行業是一個需要嚴格遵守質量、規范以及驗證的行業。藥品生產的必要設備就是制藥器械，與藥品質量安全具有十分密切的關聯。因此為了保證制藥設備能夠與藥品生產質量管理規范（ Good Manufacturing Practice，GMP）相符合，就需要對制藥設備自動化系統實施驗證。對此本文主要以無菌配液系統為例，基于GMP對制藥設備自動化系統驗證方法作如下分析。

【關鍵詞】GMP；制藥設備；自動化系統驗證；驗證方法

藥品質量直接關系到人類的生命安全與健康，隨著經濟、技術發展水平的逐步提高，廣大人民群眾對于健康的重視程度顯著提高，對于藥品質量的關注度也顯著提升。藥品生產質量管理規范（ Good Manufacturing Practice，GMP）就是關于制藥行業的一套強制性標準，要求制藥生產企業的質量管理質量與相關驗證系統均能夠與國家相關規定相符，以此使制藥設備工藝的可靠性以及藥品的安全生產得到保證。而當前藥品生產過程中均采用了自動化操作與控制，計算機系統的使用成為了各制藥設備必不可少的措施，因此為了有效實現制藥安全管理，提供健康安全的藥品，就需要使用更為精密的制藥設備、實施合理的方法驗證。

1 制藥裝備自動化系統的構成

在實際生產藥品的過程中，所應用的自動化制藥裝備較多，通常包括發酵系統、水處理系統、純化以及配液系統等系統化設備，同時也包括多功能過濾干燥機、清洗及灌裝機器等單體設備[1]。制藥裝備的系統多由系統監控層、控制層以及儀表執行器層。系統監控層屬于操作員的工作站，所用設備通常掛在工業以太網絡，可依據實際情形選擇配備或不配備，也可選擇用戶自行配備或由設備供應商進行配備。控制層通常由PLC、變頻器、HMI人機界面、閥島以及遠程I/O站組成，主要安裝在制藥設備的控制箱內，并掛在現場控制總線上?？刂葡渖系挠|摸屏在設備未配備系統監控層時，就屬于人機操作界面。儀表執行器層常與設備器械部件安裝一起。

2 設備驗證方案的主要內容

2.1 設計確認

設計是設備采購的前期準備工作，設計確認的主要原則就是需要符合GMP與滿足使用要求。設計確認首先需要確認設備的選型與設計，主要包括設備的材質、結構、零件、性能及供應商等方面的確認。同時需要使制藥工藝技術提出的相關用戶需求說明書得到滿足。

2.2 設備驗證預確認

在對制藥設備自動化系統實施驗證工作的過程中，首選需要實施預確認。預確認的主要內容就是對選用設備型號是否與國家政策規定相符、設備參數是否與行業標準相符進行檢查，以此保證所用的制藥設備相關功能與GMP相符。預確認工作有著較為繁瑣的工序，需要對國家政策、GMP、購買文件以及設備技術文件等方面實施逐一核對，保持嚴謹認真的驗證態度，使藥品生產質量得到保障。

2.3 設備的安裝確認

在完成設備預確認工作，并保證設備以及相關參照與政策規定、標準相符合的情況下，需要檢驗設備的安裝條件，主要從安裝環境以及保護裝置、輔助設施是否齊全等方面實施安裝確認。

2.4 設備的運行確認

在對設備開展試運行的過程中，需要對設備能否符合設計參數要求實施檢查，并仔細觀察設備運行過程中是否存在噪音等其他異常情況，依據藥品原材料，對藥品在設備中的運行速度以及藥品質量實施有效評估，對設備運行狀態情況進行明確。

2.5 設備的性能確認

在制藥設備自動化系統驗證的過程中，重點驗證的內容就是設備性能確認。因此需要綜合對設備運行生產效果、維修管理以及相關的安全保護措施進行檢查，只有在明確設備運行處于良好狀況、擁有完善的安全保護措施及維修管理方法的情況下，才能對設備可靠性得到基本保證，進一步使所生產的藥品質量得到保障。

3 針對無菌配液系統自動化驗證

無菌配液系統是制藥裝備自動化系統中的一種，主要適用于注射劑藥生產線，主要包括注射用水冷卻、藥液除菌過濾、原輔料溶解混合定容、配液罐及管道的CIP和SIP系統以及藥液用壓縮空氣/氮氣輸送等。在SIP使用完后還需要對過濾器實施pH計在線檢測以及在線完整性測試。依據GMP要求，無菌配液自動化系統需要接受合規性的計算機化系統驗證，下面即對驗證過程實施簡單介紹。

3.1 無菌配液自動化系統的驗證架構

目前此無菌配液自動化系統主要使用的控制層主要為遠程I/O站、控制器PLC以及現場HMI觸摸屏；監控層配備了打印機與PC上位機；儀表設備層配備稱重系統，具體的硬件架構形式如圖1所示。

3.2 系統驗證計劃階段

在系統驗證計劃階段，可以對控制系統實施軟硬件分類后，在對相關驗證策略實施明確，具體的分類情況如表1所示。而由具體分類情況可知，應采用定制應用軟件對系統實施驗證，如圖2所示。

3.3 驗證規范階段

3.3.1 用戶需求驗證

在充分理解系統及工藝流程的基礎上，通過進一步對系統實施風險評估以及供應商評估的前提下，明確用戶需求就是設計和驗證控制系統的重要依據[2]。首先需要以系統用戶需要為依據，明確系統功能要求，制定合理功能規范。通過對系統工藝控制的相關功能要求實施詳細描述，可將其用于功能測試以及隨后的設計文件。采用程序流程圖對工藝控制相關步驟功能進行描述，并以此為依據對軟件模塊實施編寫，保證每個步驟均與相應的軟件模塊相對應。

3.3.2 設計規范驗證

（1）硬件設計規范驗證

硬件設計規范主要是對系統中所有控制設備的描述，主要內容包括網絡、控制系統以及操作界面。其中網絡主要包含現場總線設備與配置以及以太網；控制系統主要有控制器、I/O輸人輸出、控制機柜、系統電源和負載以及系統接地；操作界面主要有計算機、打印機和觸摸屏。

（2）軟件設計規范驗證

軟件設計規范主要是以功能規范為基礎對系統軟件及控制架構的定義，主要包括PC、PLC、HMI等軟件以及數據處理。其中PLC軟件還包含了系統軟件功能模塊以及用戶定制的應用軟件。系統軟件功能模塊為第3類軟件，只需要做好參數配置；用戶定制軟件則屬于5類的軟件，主要是為了實現工藝與控制功能，應當開展代碼審核或軟件模塊測試。

（3）數據處理系統驗證

自動化系統中，主要包含過程數據、審計追蹤數據以及報警數據。數據處理功能可直接影響數據的可追溯性、完整性以及準確性，所以數據處理模式對自動化系統驗證方法以及合規性具有決定性作用。而合法規的系統能夠通過各生產區域HMI實施輸人信息、信息檢索、操作設備、查詢完整歷史數據、打印批記錄報表、實現歷史報表保存以及在完成批次生產后自動生成報表，可隨時查詢與打印。審計追蹤數據可單獨形成審計追蹤數據記錄，也打印在批記錄報表中[3]。

3.3.3 控制功能軟件模塊設計規范驗證

自動化系統包含的各個控制功能軟件模塊，其定義與程序編碼均需要借助功能設計規范來實現，因此當設計控制功能過程中，需要將功能設計規范作為基礎進行編程。控制功能軟件模塊設計規范的主要內容有模塊功能、接口、組態及編碼環境、變量設置、定義或編碼以及錯誤處理等。

4 結束語

藥品質量主要由藥品生產決定，而制藥企業生產所用的制藥設備對藥品生產的質量會產生直接影響，所以為了保證藥品生產設備能夠符合相關法規要求，保證生產藥品的質量合格，做好制藥設備自動化系統驗證尤為重要，應當嚴格按照GMP要求對制藥設備進行驗證。

參考文獻

[1]曹輝. 制藥設備自動化系統驗證方法[J]. 化工與醫藥工程， 2014 （4）：40-47.

[2]徐凌霞， 周國軍. 液體消毒劑驗證管理在制藥企業中的應用[J]. 醫藥導報， 2017， 36（1）：113-115.

[3]路佳放， 姜隕. 制藥企業計算機系統驗證方法[J]. 中國衛生產業， 2016， 13（6）：130-131.

作者簡介：

戴乾暉，出生日期：1988.4.11，性別：男，籍貫：江蘇宜興，學歷：本科，主研方向：機電一體化，職稱：助理工程師，單位：江蘇鵬鷂藥業有限公司，科室：設備維修保養部

陳品宇，出生日期：1987.3.6，性別：男，籍貫：江蘇無錫，學歷：大學大專，主研方向：藥機機電一體化，職稱：助理工程師，單位：江蘇鵬鷂藥業有限公司，科室：設備維修保養部