諾華公司CART療法的中國專利分析

摘要：諾華公司的Kymriah是全球第一款獲批的CART療法，由美國FDA在2017年批準上市。本文主要從諾華公司的CART藥物中國專利申請的技術主題、法律狀態和專利布局進行分析，為國內研究者制定專利戰略提供參考。

關鍵詞：CART；嵌合抗原；專利分析

急性淋巴細胞性白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是指淋巴細胞發生克隆性異常增殖所致的惡性疾病，其中難治或復發型ALL預后差，生存期短。[1]而靶向CD19的CART療法在臨床試驗中取得了高完全緩解率 [2] 。2014年，諾華公司的Kymriah獲得美國FDA“突破性藥物”資格，[3]并于2017年獲批上市。

CART（Chimeric Antigen Receptor TCell Immunotherapy），采用嵌合抗原受體修飾的T細胞治療腫瘤。自1989年“嵌合受體”概念首次提出，CART已歷經三代。[4]2012年諾華公司與美國賓夕法尼亞大學達成全球性獨家合作，研究、開發并商業化CART療法。本文從鏈的優化、靶位點和聯合治療等方面對諾華公司賓夕法尼亞大學聯盟的CART中國專利布局進行分析。

1 鏈的優化

CN201180067173X專利申請涉及CD3zeta信號傳導結構域的序列改進，其在美國、歐洲和日本均獲得授權。國家知識產權局共發出四次審查意見通知書，最終在2017年3月28日駁回，目前申請人已經提出復審請求，并主動分案兩件。該申請審查爭論的焦點在于，改進后的CART19細胞在血液中6個月后仍然保持效應的技術效果是否具備創造性。

CN201380010713X專利申請涉及將CD2信號傳導結構域作為CAR中的共刺激信號傳導區，可以負和正調節T細胞細胞因子的產生，進而改變CAR T細胞存活和活化誘導細胞死亡的閾值。CN2013800107549專利涉及使用ICOS細胞內信號傳導結構域增強抗腫瘤活性和持久性。兩份專利申請都因申請人逾期視撤而失效。

2 靶位點

靶位點的篩選一直是CART療法的研究重點。2012年，CN2012800138881專利申請涉及以含α葉酸受體結合結構域和41BB共刺激結構域的嵌合抗原治療卵巢癌，該專利因未在規定期限辦理登記手續而視為放棄失效。2013年，CN2013800373547專利申請涉及包含CD19和CD3雙特異性抗體的嵌合抗原，因申請人逾期視撤而失效；CN2013800375006專利申請涉及靶向正常B細胞以緩解移植組織的排斥反應或治療GVHD，審查員在一通和二通分別質疑了其創造性。2014年，諾華公司與賓夕法尼亞大學提交了三份專利申請，分別涉及靶位點EGFRvIII、CD19和間皮素。2015年，又提交了六份專利申請，分別涉及靶位點her2、BCMA、CD33、CLL1、CD123和NK細胞標志物。

3 聯合治療

在CART研究后期，專利申請開始拓展聯合治療。CN2012800414326涉及聯用將CTLA4、BTLA或PD1轉變成CD28或ICOS信號的轉換受體，審查員共發出四次審查意見通知書。目前申請人已經提出分案申請。

2015年，諾華公司與賓夕法尼亞大學提交了三份專利申請，分別涉及聯合細胞因子抑制TREG細胞活性的試劑、聯合激酶抑制劑和聯合下調CTLA4/PD1/TCRa鏈/HLA分子等內源基因的表達。

盡管諾華公司和賓夕法尼亞大學在CART治療領域起步早，但2011年才開始在中國進行專利布局，其專利申請授權前景并不樂觀，多份申請甚至視撤。

目前，CART技術仍處于發展初期，因其巨大的市場前景，眾多研究團隊和公司在CART領域積極探索和布局。中國登記開展的臨床研究多達162項，已成為全球CART研究的第一梯隊，數量排名靠前的有：中國人民解放軍總醫院、深圳市免疫基因治療研究院、第三軍醫大學第一附屬醫院。同時，多家機構進行了CART的專利布局，申請數量排名靠前的有：蘇州普羅達生物科技有限公司、上海優卡迪生物醫藥科技有限公司、中國人民解放軍總醫院。2017年12月，南京傳奇生物科技有限公司提交CART療法中國臨床申請（CXSL1700201）獲得CDE正式承辦受理。相信不久會有更多具有自主知識產權的CART療法沖擊市場，為人類在與腫瘤的戰斗中提供更多有力的武器。

參考文獻：

[1]Nguyen K，et al.Factors influencing survival after relapse from acute lymphoblastic leukemia： a Children's Oncology Group study.Leukemia.2008，22（12）：21422150.

[2]丁麗娟，等.CD19CART細胞治療難治復發急性淋巴細胞白血病的研究進展.中國腫瘤生物治療雜志，2017，24（1）：1217.

[3]Stephen J.et al.PhaseIIa Trial of Chimeric Antigen Receptor Modified T Cells DirectedAgainst CD19 （CTL019） in Patients with Relapsed or Refractory CD19+ Lymphomas[C].American Society of Clinical Oncology Annual Meeting，2015.

[4]Holllie J.et al.Driving CAR Tcells forward[J]Nature，2016（13）：370383.

作者簡介：魏應亮（1987）， 男，湖北荊州人，研究實習員，專利審查員，藥物與生物化學。