藥品生產企業質量控制淺談

梁素紅 郭媛

摘 要：本文通過對藥品質量控制與管理的各種觀點進行剖析，從藥品制劑生產企業質量管理一線人員的角度，提出藥品質量控制的關鍵環節——生產過程中的質量控制三要素，并初步探討其中的主要因素。

關鍵詞：質量控制；三個階段；人為因素；中間控制；糾正措施和預防措施系統

中圖分類號：F203 文獻標識碼：A 文章編號：1004-7344（2018）11-0300-02

近些年，隨著我國對民生與健康的越發重視，同時，市場參與者受各種利益的驅使，藥品質量問題不斷曝光。2006年以來，“亮甲素”事件、“魚腥草”事件、“欣弗”事件、“清開靈”事件、“糖脂寧”事件、“雙黃連”事件、等藥品不“毒膠囊”事件等等，重大醫藥事件不斷發生，這些都對民生與健康、乃至管理部門的公信力產生了越來越大的影響。因此，也引發了業內外對藥品質量控制的廣泛深入探討。

回顧過去，隨著科技發展和認識水平的提升，制藥企業的質量管理理念也在不斷發展，大致可以概括為以下三個階段：

（1）質量檢驗階段：僅對產品的質量實行事后把關，即強調對最終產品的質量檢驗。但質量檢驗并不能提高產品質量，只能部分剔除次品或廢品，因而只能對產品的質量進行初級的控制。

（2）對生產過程的質量控制階段：強調產品質量不是檢驗出來的，而是生產制造出來的，因而對產品的生產的全過程進行質量控制，即對產品生產過程中影響產品質量的所有因素進行控制。從而將質量控制從事后把關提前到產品的生產過程，對產品的質量提供了進一步的保證。

（3）產品設計的質量控制階段：強調產品質量首先是設計出來的，其次才是制造出來的，將質量管理從制造階段提前到設計階段。在基于對產品及其生產工藝充分理解的基礎上，采用風險管理工具識別出影響終產品質量的關鍵原材料屬性和關鍵工藝參數，制訂有針對性的控制策略使產品質量始終介于可接受范圍內，并結合藥品質量系統的運行情況（外部反饋和內部回顧）對產品質量進行持續改進[1]。

以上三個不同時期的質量觀念，雖然在不斷發展，但都存在片面性。設計、生產、檢驗是藥品實現過程中的主要控制環節，不可或缺、不分主次，即必須建立并有效實施全面質量管理體系，設計、生產、檢驗各環節并重，才能真正控制好藥品的最終質量。質量管理體系的建立和不斷完善逐漸成為全球制藥企業進行質量管理的必然趨勢，而且，近些年美國FDI和ICH發布了相關的指南，以指導制藥企業有效建立和實施質量管理體系。

中國GMP關于質量管理的規定也在不斷發展和完善。我國從1998年實行GMP認證到全面實施以來，提高了制藥行業準入標準，同時規范了藥品生產行為，使產品質量得到進一步保證，也淘汰了一些落后企業，使制藥行業整體水平得到提高。截止到2016年1月，全國醫藥企業7179家，未通過認證及被收回的近2000家[2]。但中國GMP（1998版）關于質量管理的規定僅局限于對質量管理部門的主要職責描述[3]，更多關注于具體質量要素及其過程，而對生產全過程的質量控制強調不夠。

中國GMP（2010版）更加向國際性管理規范靠攏，提出了質量管理體系的概念，而且將藥品質量管理體系的建立提到了新的高度。細化了對構建實用、有效質量管理體系的要求，強化藥品生產關鍵環節的控制和管理，以促進企業質量管理水平的提高。

總之，GMP作為質量管理體系的一部分，是藥品生產管理和質量控制的基本要求，旨在最大限度降低藥品生產過程中污染、交叉污染，以及混淆、差錯等風險，以確保持續穩定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品[4]。這與質量管理體系的最終目的“為患者提供高質量的藥品”是一致的。

影響產品質量的因素存在于產品實現的全過程，包括人、機、物、法、環等各方面，通過對這些因素所涉及的質量活動制定相應的管理程序和標準，使眾多相互關聯的質量活動得到有效管理，處于受控狀態，最終使生產出來的產品達到預定的標準。

藥品生產是依賴穩定、一致和持續可控的狀態，來確保產品的質量、安全性和有效性的。如：企業建立的標準操作規程和對人員進行有效的培訓是為了確保所有操作是以可控的方式進行的；對生產過程進行驗證是為了證明工藝是可控的，并且能持續穩定地生產出符合預定質量標準的產品的。雖然從原輔料、包材進廠到產品最終放行整個過程是按照GMP的規定進行操作，但還是會有質量缺陷產生。作為藥品生產企業一線技術管理人員，我就從原輔料、包材、中間產品以及成品的質量控制、生產過程等方面對藥品的制造過程的控制要點談一下自己的體會。

1 原輔料和直接接觸藥品的包裝材料的有效檢驗

質量標準的建立是保證物料和產品的質量、安全、有效和一致性的根本，其詳細描述了物料和產品必須遵循的質量屬性和關鍵屬性。原輔料、包裝材料除了應按照法定的質量標準進行檢驗以外，還應該根據生產過程中積累的經驗以及企業的偏差調查、產品質量回顧等得出的結果，制定特別的企業內控標準，以使原輔料、包材等滿足產品的最終需要。如原料的晶型特點、堆密度、流動性、粒度等方面的指標。再比如生產頭孢克肟膠囊和生產格列齊特片用的乳糖，就采用的是不同粒度的輔料。

2 生產過程的質量控制

對于生產企業來講，生產工藝都是報批的成熟工藝，如何在生產過程中嚴格執行操作規程，最大限度降低藥品生產過程中污染、交叉污染，以及及混淆、差錯等風險，以確保持續穩定地生產出符合預定要求的藥品，這是個看似簡單，實則復雜的過程。

2.1 對生產工藝的充分理解

作為一個生產部門的質量管理人員，要充分理解生產工藝各生產工序的控制要求，如出現偏差會導致的后果。例如工藝中含有輔料硬脂酸鎂，那在生產中就要嚴格控制用量、終混時間、混合方式，因為這幾方面均會對硬脂酸鎂的疏水作用產生顯著性影響，從而影響藥物的溶出度[5]。

2.2 設 備

制藥設備自動化程度的提高，大大提高了生產效率，也使藥品的質量得到了很大提升。但許多質量缺陷也是出在自動化設備生產出的產品上，我認為主要是對設備的認識不足，管理和使用不當造成的。以鋁塑包裝機為例，雖然采用了先進的自動化鋁塑包裝機，但仍會產生缺粒、空炮罩、鋁箔壓延不嚴、網文不清晰等缺陷，主要原因有以下幾點：

（1）人為因素：為了趕生產進度或是想早些結束工作，不按照驗證的參數控制設備的運行速度；在設備開始運行、出現小的故障維修后，或是生產過程中更換包材時未及時對設備的性能進行確認，就使其進入正常的生產過程，導致缺陷產品直接流入下個工序。

（2）設備本身存在的缺陷未得到充分的認識：如進行膠囊包裝時，因膠囊本身質量輕，且會產生靜電，使得鋁箔與PVC熱合時，膠囊不在泡罩內，從而導致膠囊鋁箔壓延不嚴，膠囊被碾壓。

因此，設備的使用一定要在驗證的參數范圍內運行，如想要改變設備的運行參數，應及時進行驗證，并進行必要的風險評估，以保證設備能夠有效穩定運行。出現產品質量異常，特別是較頻繁的質量異常，應該查找根本原因并采取相應的措施避免質量問題的再次出現。

2.3 中間控制

生產過程中通過檢測、記錄生產參數，來控制關鍵的工藝參數及關鍵的質量特征。如口服制劑中片劑的中間控制，其關鍵的工藝參數都是經過確認和驗證過的，切忌隨意進行更改。

藥品生產企業的操作人員對現場的清掃和清場一定要嚴格執行操作規程，防止發生藥品的污染和混淆。

3 建立糾正措施和預防措施系統

建立糾正和預防措施（CAPA）系統的意義，就是不僅要糾正某一個體性的缺陷[6]，而且要找到導致缺陷的根本原因，采取預防措施，防止同類缺陷的再次發生。并且要對各種重復發現的單一缺陷進行統計、分析評估，采取主動性預防措施、追蹤管理等一系列管理活動，從而防止類似缺陷的其它方面、不同產品線的重復出現。例如：同一條生產線上某產品重復發現鋁箔壓延不好的投訴或偏差，這種情況預示著該設備或配套設施一定存在著缺陷，單一偏差或投訴所采取的措施不足以防止此類問題的再次或重復發生，或者說造成缺陷的根本原因并沒有從根本上消除。這就需要采用CAPA系統，從更廣和更深的層面分析原因和采取措施。

總之，藥品生產企業要認真貫徹執行過程決定質量、檢驗揭示質量的理念，實現全員進行藥品質量的風險管理和控制，以確保所生產的藥品符合預定用途和注冊要求。

參考文獻

[1]王明娟.新型的藥品質量管理理念“質量源于設計”[J].中國新藥雜志，2014（08）.

[2]銷售與市場.2016，03.

[3]中國GMP（1998版）第十章，質量管理.

[4]中國GMP（2010版）第一章第三條.

[5]黃淑萍.硬脂酸鎂對鹽酸特拉唑嗪膠囊溶出的影響[J].中國醫院藥學雜志，2018（03）.

[6]馬汝孟，榮曉陽.CAPA-藥品生產質量持續改進的利器[J].沈陽藥科大學學報，2014（05）.

收稿日期：2018-3-15

作者簡介：梁素紅（1969-），女，工程師，主要從事藥品質量管理工作。

郭 媛（1981-），女，工程師，主要從事生產工藝監督工作。