小金膠囊治療甲狀腺結節藥物經濟學研究

左新河 王文見 劉巍巍 蔡惠群 汪陸玲 王玉雙 呂俊生 鐘華 童傳明 華川 陳繼東 趙剛 黃志軍 李和林

摘要 目的：通過成本-效果和成本-效用分析評價小金膠囊與對照藥小金丸相比治療甲狀腺結節的經濟學優劣，為甲狀腺結節的臨床治療和相關醫藥政策的制訂提供參考。方法：采用前瞻性隊列研究設計，選擇全國各地13家醫院中，從統一約定的同一時點開始，研究者選用2種研究藥物進行治療的全部符合納排標準的病例，以周為單位競爭性納入，計劃小金膠囊隊列納入前300例，小金丸隊列納入前100例患者，進行為期6個月的隨訪調查。以中醫證候療效、結節體積縮小為主要效果指標，質量調整生命年為效用指標，進行成本-效果和成本-效用分析。結果：共納入454例病例，因調查表格填寫不完整而剔除1例，完成隨訪的病例小金膠囊隊列共353例、小金丸隊列共100例，基線時有3個關鍵變量在2個隊列間比較，差異有統計學意義（P>0.05），因此根據這3個變量進行分層分析。中醫證候療效方面，分層1中小金膠囊的有效性和經濟性均優于對照藥，分層2中小金膠囊相對于對照藥更具經濟性，分層3中小金膠囊經濟性雖然稍差，但有效性明顯要優于對照藥，為了達到較好的有效性，選用小金膠囊是值得的；結節體積縮小方面，小金膠囊各分層成本-效果比較與中醫證候療效結果基本一致，且治療效果相對于對照藥的優勢更加突出。成本-效用分析結果表明，小金膠囊在各分層人群中相對于對照藥均更具經濟性。結論：小金膠囊在甲狀腺結節的治療中與對照藥相比具有一定的有效性和經濟性優勢。

關鍵詞 小金膠囊；小金丸；甲狀腺結節；藥物經濟學

AbstractObjective：ToevaluatetheeconomicsofXiaojincapsulecomparedwithXiaojinpillcontrolinthetreatmentofthyroidnodule，usingcost-effectivenessandcost-utilityanalysisandtoprovidereferencesfortheclinicaltreatmentofthyroidnodulesandtheformulationofrelevantmedicalpolicies.Methods：Theprospectivecohortstudydesignwasused，353cases（Xiaojincapsulegroup）and100cases（control）from13hospitalswereselected.Fromthetimeandplaceofagreement，theinvestigatorsselectedallthetworesearchdrugsfortreatmenttomeetthecriteriafornasopharyngealexclusion.Theywerecompetitivelyincludedonaweeklybasisandincludedthefirst300patientsintheJinjincapsulecohortandthefirst100patientsintheXiaojinwanCohort.Patientswerefollowedupfor6months.ThreelayersweredesignedinaccordancewiththekeyvariablesthataffectedthecurativeeffectofXiaojincapsule.Cost-effectivenessandcost-utilityanalysiswerecarriedoutbasedofthecurativeeffectofTCMsyndromeandthereductionofnodulevolumeaseffectindicators，andqualityadjustedlifeyearsasutilityindicators.Results：Atotalof454caseswereincluded.Onecasewasfilledoutduetoincompletequestionnaires.Atotalof353casesofXiaojincapsuleswerecompletedforfollow-upand100casesofXiaojinwancohort.Therewerethreekeyvariablesatthebaselinebetweenthetwogroups.P>0.05），sostratifiedbythesethreevariables.effectonTCMsyndrome：theeffectivenessandeconomicalefficiencyofXiaojincapsuleinLayer1werebothsuperiortocontrol.XiaojincapsulewasmoreeconomicalcomparedwithcontrolinLayer2.theeffectivenessofXiaojincapsuleinLayer3wassignificantlysuperiortocontrol，thoughitseconomywasabitpoor.SoitwasworthytochooseXiaojincapsuleinordertoachieveabettereffectiveness.EffectonnodulesizeReduction：Cost-effectivenessanalysisresultsofalllayerswereinaccordancewiththatofTCMsyndromeeffect.Furthermore，theeffectivenessofXiaojincapsulewasmoreprominenttocontrol.cost-utilityanalysis：Xiaojincapsulewasmoreeconomicalcomparedwithcontrolinalllayers.Conclusion：Xiaojincapsulepresentedhighlyeffectiveandeconomicaladvantageinthetreatmentofthyroidnodulecomparedwithcontrol.

KeyWordsXiaojincapsule；Xiaojinpill；Thyroidnodule；Pharmacoeconomics

中圖分類號：R265；R242文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.06.011

隨著人們生活節奏、飲食結構、生活環境的改變及檢查手段的進步，甲狀腺結節的發病率和檢出率明顯上升，一般人群中通過觸診的檢出率為3%～7%，借助高分辨率超聲的檢出率可高達20%～76%[1]，給患者個人和社會都帶來不同程度的影響。相關流行病學研究表明[2]，在不缺碘的地區，通過對隨機人群的甲狀腺超聲檢查，發現19%～67%的人群患有不同程度的甲狀腺結節，其中，甲狀腺癌占這些患者的5%～10%。

多數甲狀腺結節患者臨床癥狀不明顯[3]。當甲狀腺結節數量增多、體積增大或融合或處于特殊位置時，才會出現如氣促、聲音嘶啞、吞咽困難、喉中異物感等局部癥狀。甲狀腺結節伴甲狀腺功能亢進時，會出現怕熱、心悸、多汗等甲狀腺毒性癥狀。甲狀腺結節伴甲狀腺炎時，可伴隨局部疼痛。目前，甲狀腺結節仍以西醫治療為主，主要治療方式有：藥物治療（TSH抑制治療、經皮無水乙醇注射、放射性碘治療）[4-5]、激光消融治療[6-7]、射頻消融治療[8-9]和手術治療等[10-11]，尤以手術治療居多，但遠期療效不確定，中醫卻在甲狀腺結節的治療上取得了較好療效[12-14]。

小金膠囊是在經典名方小金丹的基礎上，結合現代制劑技術而開發的中藥品種，處方收載于清代王洪緒所著《外科證治全生集》，包括人工麝香、木鱉子（去殼去油）、制草烏、楓香脂、乳香（制）、沒藥（制）、五靈脂（醋炒）、當歸（酒炒）、地龍、香墨等。臨床上用于治療甲狀腺結節、乳腺增生等疾病，療效確切[15-16]。目前，關于該產品的藥物經濟學研究尚無報道，本研究擬采用前瞻性真實世界研究，通過藥物經濟學成本-效果、成本-效用等分析方法，評價小金膠囊不同劑量之間以及不同劑量與對照藥之間的經濟性，從經濟學角度評價其臨床應用價值，為臨床實際提供合理用藥指導。

1研究方法

1.1一般資料

共有來自全國各地的13家醫院參加本研究，包括：中山大學附屬第一醫院、中山大學附屬腫瘤醫院、北京華信醫院、上海市中醫院、湖北省中醫院、山東省中醫院、唐山市中醫院、華北石油管理局總醫院等三級甲等醫院。研究中共納入454例病例，因調查表格填寫不完整而剔除1例，完成隨訪的453例病例中，小金膠囊隊列共353例、小金丸隊列共100例。

2組患者基線資料中有3個重要變量（性別、年齡和吸煙量）組間比較，差異有統計學意義（P<0.05），其他重要變量，包括甲狀腺超聲結果，組間比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。它們有可能會干擾研究結果，因此選擇性別、年齡和吸煙量進行分層分析。見表1。

1.2納入標準1）臨床診斷為甲狀腺結節（診斷標準參照《中國甲狀腺疾病診治指南》）；2）甲狀腺功能正常；3）年齡18～75歲患者。

1.3排除標準1）懷疑甲狀腺癌，需做針吸涂片細胞學檢查者；2）正在或曾經接受TSH抑制治療者；3）男性甲狀腺結節中有分化性甲狀腺癌、雙側髓樣甲狀腺癌家族史者；4）正在或曾經接受旨在治療甲狀腺結節或乳腺增生的中成藥、傳統中藥或保健食品的。

1.4剔除標準1）觀察期間服用干預藥物時間低于2個月的，2）調查表資料中必填項填寫不完整的，3）未按照說明書要求用藥者，4）治療期間合用左旋甲狀腺超過2個月

1.5研究方法本研究采用流行病學前瞻性真實世界隊列研究：從研究前統一約定的同一時點開始，在樣本醫院中，研究者選擇小金膠囊或小金丸治療的，全部符合納排標準的，甲狀腺結節患者，以周為單位競爭性入組，每周末統計并通知各中心截至當時的納入情況。本研究計劃共納入400個病例，其中小金膠囊隊列納入前300例，小金丸隊列納入前100例，并進行為期6個月的隨訪調查。調查從納入開始，采用調查表的方法，收集患者成本、效果、效用數據，包括至少兩次甲狀腺超聲結果（基線時和用藥后）。調查隨訪時限為6個月。接受小金膠囊治療的進入小金膠囊隊列，限使用健民藥業集團股份有限公司（國藥準字Z10970132）制造的小金膠囊；接受小金丸治療的進入小金丸隊列，限使用：北京同仁堂股份有限公司同仁堂制藥廠（國藥準字Z11020677）或成都永康制藥有限公司（國藥準字Z20013119）制造的小金丸。

1.6治療成本與測算

本研究的成本計算包括直接成本和間接成本，其中，直接成本包括直接醫療成本和直接非醫療成本。直接醫療成本指治療方案所耗費的醫療資源，主要包括：醫生的時間、診療費、治療費、藥費、檢查費、住院費、手術費、護理費、監護費、材料費和其他保健成本等。直接醫療成本通過收集患者觀察期間治療費用獲取。直接非醫療成本指患者因尋求醫療服務而直接消耗的醫療資源以外的資源，主要包括：交通費、食宿費、營養費等。本研究中的直接非醫療費用通過對患者或患者家屬調查獲得。

間接成本指由于疾病造成的患者和其家庭的勞動時間及生產率損失，主要包括：患者及其家屬的休學、休工、早亡等所造成的工資損失等。本研究的間接成本通過調查患者休學、休工時間，根據人力資本法進行測算。

1.7療效判定標準根據小金膠囊治療甲狀腺結節的特點及目標，確定中醫證候和結節體積2個療效評價指標：1）中醫證候療效判定指標療效分級為：臨床痊愈：中醫臨床癥狀、體征基本消失，積分減少≥90%；顯效：中醫臨床癥狀、體征明顯改善，積分減少≥70%但<90%；有效：中醫臨床癥狀、體征均有好轉，積分減少≥30%但<70%；無效：中醫臨床癥狀、體征無明顯改善或加重，積分減少<30%；有效率：（臨床痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%，其中，積分減少=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。2）結節縮小療效判定指標療效分級為：臨床痊愈：結節消失；顯效：結節體積縮小50%；有效：結節體積縮小30%～49%；無效：結節體積縮小30%以下；有效率：（臨床痊愈+顯效+有效）/總例數×100%。

1.8效用指標本研究的效用指標采用質量調整生命年（QALYs）來測量受試者在隨訪期間生命質量的改善情況，并應用普適量表-歐洲五維健康量表EQ-5D獲得的效用來計算QALYs，以評價各干預措施的療效[17]。QALYs=健康改進的生命質量效用值×健康改進維持時間×改進人數。

1.9經濟性評價方法本研究采用成本-效果分析和成本-效用分析對小金膠囊及對照藥治療甲狀腺結節患者進行藥物經濟學評價，并進行增量分析，計算增量成本-效果比和增量成本-效用比。

1.10敏感性分析

藥物經濟學評價中常會存在一定的不確定性，故本研究結果需進行敏感性分析，以評價某些不確定的關鍵因素在一定范圍內的估計值是否會影響結論的穩定性。本次研究由于試驗周期相對較短，故不考慮貼現率，只對成本、效果和效用指標進行單變量敏感度分析。

1.11統計學方法本次研究使用SAS9.3進行統計分析。定量指標以例數、均數、標均差進行統計描述；分類指標的描述使用各類的例數和百分數進行統計描述。根據分析指標的分布，如資料符合正態分布，采用參數檢驗，如資料不符合正態分布且經數據轉換仍不符合參數檢驗要求，將采用非參數檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1效果分析

觀察組與對照組中醫證候評分基線和結節體積基線差異均無統計學意義，經治療6個月后，2組中3個分層患者均獲得一定的療效。見表2。結果顯示，小金膠囊組與對照組之間的中醫證候總有效率比較分層1和分層3均有統計學意義（P<0.05），分層22組間差異則無統計學意義（P>0.05）。小金膠囊組治療甲狀腺結節的中醫證候總有效率所有分層均達70%以上。對于18～47歲無吸煙的女性和21～65歲吸煙量每日超過5支的男性患者，小金膠囊組的中醫證候療效較對照組明顯要優，而在47～65歲吸煙量每日不超過5支的女性患者中，小金膠囊組和對照組具有相同的中醫證候療效。見表2。

基線時，2組結節大小無差異，經治療6個月后，2組中3個分層患者均獲得一定的療效，其中分層1的結節縮小總有效率在小金膠囊組和小金丸組分別為54.01%和10.00%，分層2的結節縮小總有效率分別為46.15%和3.70%，分層3的結節縮小總有效率分別為42.86%和12.12%，3個組別的結節縮小總有效率組間比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。這表明小金膠囊在治療甲狀腺結節的結節縮小方面的療效較對照藥明顯要優。見表2。

2.2效用分析小金膠囊和對照藥各分層的效用值改善情況見表2。結果顯示，分層1和分層2中小金膠囊組和對照組間改善效用值差異無統計學意義（P>0.05），分層3中組間差異則有統計學意義（P<0.05），表明小金膠囊在21～65歲且每日吸煙量超過5支的男性患者使用的改善效用值較對照組高。

2.3成本分析小金膠囊和對照藥治療甲狀腺結節的總成本情況見表3。結果顯示，分層3的總成本小金膠囊組和對照組間差異有統計學意義（P<0.05），分層1和分層2的總成本組間差異均無統計學意義（P>0.05）。

2.4成本-效果分析

小金膠囊與對照藥治療甲狀腺結節的成本-效果比較情況見表4。在中醫證候療效方面，分層1中使用小金膠囊獲得的總療效優于對照藥，而總成本也低于對照藥，因此，小金膠囊的有效性和經濟性均優于對照藥；分層2中小金膠囊的總療效略低于對照藥，但是總成本也低于對照藥，采用增量分析，與小金膠囊比較，對照藥每增加一個單位的中醫證候療效需要多花費651.4元，因此，小金膠囊相對于對照藥更經濟；分層3中使用小金膠囊獲得的總療效明顯優于對照藥，而總成本也高于對照藥，采用增量分析，小金膠囊每增加一個單位的中醫證候療效需要多花費79.60元，因此，小金膠囊雖然有效性具有明顯的優勢但經濟性稍差。

在結節縮小方面，分層1和分層2中使用小金膠囊獲得的總療效明顯優于對照藥，而總成本也低于對照藥，因此，小金膠囊得有效性和經濟性均優于對照藥；分層3中使用小金膠囊獲得的總療效優于對照藥，而總成本卻高于對照藥，小金膠囊每增加一個單位的結節縮小總有效率需要多花費124.51元，因此，小金膠囊雖然有效性有一定優勢但經濟性稍差。

2.5成本-效用分析成本-效用分析結果如表5所示。各分層中小金膠囊組治療甲狀腺結節獲得的QALYs均大于對照組，其中，分層1、分層2中小金膠囊組總成本低于對照組，故小金膠囊更具有成本-效用優勢。此外，分層3中小金膠囊組總成本高于對照組，采用增量分析（成本/效用）為129440.54元，小于意愿支付閾值（以2015年3倍人均GDP，即148053.00元計），所增加的成本為可接受范圍內[18]。因此，小金膠囊比對照藥在治療甲狀腺結節方面更具有經濟性。

2.6敏感性分析本次研究對藥品的費用、效果、效用值等主要變量分別做敏感性分析，通過上下浮動10%來觀測敏感性分析對原分析結果的影響，以判斷原分析的穩定性。結果發現，各組敏感性分析均不影響原結論。

3討論

小金膠囊與小金丸處方一致，均可用于甲狀腺結節的治療。然而，二者劑型不同，制備工藝相異，最終麝香酮含量檢測標準不同。膠囊劑相對于丸劑在麝香酮含量檢測標準更高，胃腸液中更容易崩解，有效成分溶出更迅速，血藥濃度更容易達到治療窗，從而達到較好的療效。本次研究通過真實世界中的前瞻性隊列研究，評價了二者在治療甲狀腺結節方面關于中醫證候改善和結節體積縮小2個療效指標的有效性及經濟性。

通過分析基線數據，我們發現部分基線數據存在觀察組對照組不均衡的情況，與試驗對象特征分散、非隨機化均有關系，因此需尋找特征變量，進行分層分析。我們對可能會影響小金膠囊療效的變量進行相關性分析，找出影響較大的3個變量：性別、年齡、吸煙量。結合文獻分析，發現這些變量確實對甲狀腺結節疾病具有強相關性。因此，為了更為科學地評價研究結果，本次研究利用這3個變量的基線特征進行分層，分別作經濟學評價。

研究結果表明，在治療成本方面，分層1和分層2中小金膠囊組與對照組治療成本差異無統計學意義，分層3中2組間差異則有統計學意義。在治療效果方面，小金膠囊則表現出明顯優勢，所有分層中小金膠囊在結節縮小方面療效均顯著優于對照，分層1和分層3中小金膠囊在中醫證候療效方面顯著優于對照。從中醫證候療效考慮，分層1中小金膠囊的有效性和經濟性均優于對照藥，分層2中小金膠囊相對于對照藥更具經濟性，分層3中小金膠囊經濟性雖然稍差，但有效性明顯要優于對照藥，為了達到較好的有效性，小金膠囊每增加一個單位的中醫證候療效需要多花的費用是值得的。從結節縮小角度考慮，小金膠囊各分層成本-效果比較與中醫證候療效結果基本一致，且治療效果相對于對照藥的優勢更加突出。此外，成本-效用分析結果也表明，小金膠囊在各分層人群中相對于對照藥均更具經濟性。

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（2018-05-10收稿責任編輯：徐穎）