基于國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)的雙環(huán)醇片不良反應(yīng)發(fā)生情況分析

北京協(xié)和藥廠(chǎng)（102629）陳賽男 王晨 黃霽秋 羅金 王星

雙環(huán)醇是我國(guó)自主研發(fā)的治療肝臟炎癥的化學(xué)新藥，在基礎(chǔ)與臨床研究中被證實(shí)可以有效改善患者肝功能、減輕肝臟炎癥、延緩肝纖維化進(jìn)程，具有良好的保肝抗炎作用。目前已被納入《酒精性肝病診療指南（2010年修訂版）》[1]、《非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）》[2]等。雙環(huán)醇片說(shuō)明書(shū)中提及其最常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)為頭暈、腹脹、惡心、脫發(fā)和皮疹等。本研究通過(guò)對(duì)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)收集的2013年～2017年雙環(huán)醇不良反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行回顧性分析，旨在為臨床醫(yī)務(wù)人員更好地掌握該藥的特性，更加合理規(guī)范地使用雙環(huán)醇提供參考和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 分析2013年1月1日～2017年12月31日，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)中全國(guó)使用雙環(huán)醇片的不良反應(yīng)報(bào)告。本研究剔除重復(fù)及錯(cuò)誤的不良反應(yīng)報(bào)告后共納入382例。其中男212例、女170例，年齡2～85歲，平均年齡為47.77歲。

1.2 藥物不良反應(yīng)報(bào)告的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 世界衛(wèi)生組織對(duì)藥物不良反應(yīng)的定義為藥物在預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理功能的過(guò)程中，在正常用法、用量下出現(xiàn)的任何有害的與用藥目的無(wú)關(guān)的反應(yīng)[3]。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)合作中心建議使用的KARCH[4]的評(píng)價(jià)方法對(duì)上報(bào)的藥物不良反應(yīng)進(jìn)行因果再評(píng)價(jià)，對(duì)再評(píng)價(jià)后的“肯定”、“很可能”、及“可能”病例納入分析，排除“可疑”、“不可能”的病例。按衛(wèi)生部令第81號(hào)《藥物不良發(fā)應(yīng)報(bào)告和檢測(cè)管理辦法》[5]規(guī)定，嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)是指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng)：①導(dǎo)致死亡；②危及生命；③致癌、致畸、致出生缺陷；④導(dǎo)致顯著的或永久的人體傷殘或者器官功能的損傷；⑤導(dǎo)致住院或者住院時(shí)間延長(zhǎng)；⑥導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不進(jìn)行治療可能出現(xiàn)上述所列情況者。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 本研究采用限定日劑量方法（defined daily dose, DDD）估算用藥患者例數(shù)。雙環(huán)醇片銷(xiāo)量為北京協(xié)和藥廠(chǎng)提供。將藥物不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、累及系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、藥物不良反應(yīng)處理及預(yù)后等信息導(dǎo)入Excel2007，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 雙環(huán)醇片的不良反應(yīng)發(fā)生率 通過(guò)對(duì)2013年～2017年國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)中全國(guó)使用雙環(huán)醇片出現(xiàn)的不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。可得知，隨著雙環(huán)醇用藥人數(shù)近5年來(lái)穩(wěn)步增長(zhǎng)，雙環(huán)醇不良反應(yīng)發(fā)生率仍然穩(wěn)定在萬(wàn)分之一左右（附表1）。期間伴有藥品價(jià)格下降、不良反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)趨嚴(yán)等因素共同存在。對(duì)照國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)（CIOMS）推薦的不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[6]，可判斷雙環(huán)醇不良反應(yīng)發(fā)生率屬于罕見(jiàn)或十分罕見(jiàn)。

2.2 藥物不良反應(yīng)累及的器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn) 雙環(huán)醇片臨床使用中出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)主要累及感官系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)。主要臨床表現(xiàn)為皮疹、胃不適、瘙癢、頭痛頭暈等，主要臨床表現(xiàn)及構(gòu)成比詳見(jiàn)附表2。

2.3 藥物不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間 根據(jù)上報(bào)中不良反應(yīng)發(fā)生的具體過(guò)程描述，剔除關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)不準(zhǔn)確、填寫(xiě)項(xiàng)目不全的報(bào)告后共納入358例進(jìn)行具體分析。藥物不良反應(yīng)發(fā)生在服藥后0～8h最多，共計(jì)131例。而服藥1d后出現(xiàn)不良反應(yīng)為73例，2d后為47例，3d后為24例，4d后26為例，5d后為11例，6d以上為46例。可見(jiàn)藥物不良反應(yīng)主要發(fā)生于服藥早期。

附表1 雙環(huán)醇片近5年不良反應(yīng)發(fā)生率

附表2 口服雙環(huán)醇片藥物不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)及構(gòu)成比

2.4 藥物不良反應(yīng)/嚴(yán)重不良反應(yīng)的處理及預(yù)后 358例藥物不良反應(yīng)報(bào)告中，307例（85.7%）在停藥后癥狀自行緩解。25例（7.0%）未停藥的報(bào)告中，5例痊愈，16例好轉(zhuǎn)，3例未好轉(zhuǎn)，1例不詳。26例（7.3%）停藥情況不明的報(bào)告中，5例痊愈，13例好轉(zhuǎn)，1例未好轉(zhuǎn)，7例不詳。無(wú)死亡病例。

在本次分析中，共出現(xiàn)14例嚴(yán)重不良反應(yīng)，發(fā)生率為百萬(wàn)分之三點(diǎn)五，其中皮疹11例，血小板減少2例，粒細(xì)胞減少1例。出現(xiàn)皮疹的患者，全部給予抗過(guò)敏治療后好轉(zhuǎn)；出現(xiàn)血小板減少的患者，全部予以“地塞米松10mg”后好轉(zhuǎn)；出現(xiàn)粒細(xì)胞減少的患者，停藥2d后好轉(zhuǎn)。

3 討論

雙環(huán)醇（bicyclol）是我國(guó)第一個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國(guó)家一類(lèi)抗肝炎新藥。在臨床上用于治療慢性乙型、丙型病毒性肝炎，對(duì)肝纖維化、非酒精性脂肪肝都有很好的療效[7]。雙環(huán)醇能清除自由基，從而維持生物膜結(jié)構(gòu)的完整性；對(duì)用ConA造成的小鼠肝細(xì)胞核DNA裂解及細(xì)胞凋亡有抑制作用；對(duì)人肝癌細(xì)胞株HcpG2有誘導(dǎo)凋亡的作用[8]。

綜述雙環(huán)醇有關(guān)安全性的文獻(xiàn)顯示，文獻(xiàn)所報(bào)道的不良反應(yīng)／事件均是在正常劑量下出現(xiàn)的不良反應(yīng)／事件，無(wú)超劑量用藥而發(fā)生的不良事件。不良反應(yīng)／事件主要涉及皮膚、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)。統(tǒng)計(jì)6項(xiàng)研究，1篇文獻(xiàn)[9]未描述不良反應(yīng)；4篇文獻(xiàn)[10-13]未見(jiàn)不良反應(yīng)；1篇文獻(xiàn)[14]描述不良事件為雙環(huán)醇組累計(jì)發(fā)生不良事件的病例數(shù)為5例，均為非特異性不良事件，包括呼吸道感染、皮疹、腹瀉和睡眠障礙。所有不良反應(yīng)均為非特異性，在治療過(guò)程中不需停藥或?qū)ΠY治療，即可基本緩解[15]。真實(shí)世界研究提示雙環(huán)醇片對(duì)血小板和腎功能均無(wú)影響[16][17]。

綜上所述，雙環(huán)醇不良反應(yīng)發(fā)生率低，程度輕，在臨床實(shí)際應(yīng)用中安全性好。本研究屬于回顧性病例分析研究，所有數(shù)據(jù)均來(lái)自國(guó)家不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，存在一定局限性，希望在今后的研究中加以完善。