復(fù)方芪術(shù)湯聯(lián)合替比夫定治療慢性乙型肝炎臨床療效*

陸云飛 ，葉佩燕 ，孫劍勇 ，陳曉蓉 ，陳建杰 △

1上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 201203；2上海市公共衛(wèi)生臨床中心；3復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院

乙肝病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染呈世界性流行，據(jù)WHO報道：全球約有20億人感染HBV，其中2.4億人為慢性HBV感染者［1］。我國為HBV感染高流行地區(qū)，現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9 300萬，其中慢性HBV患者約2 000萬例［2］。乙肝目前乃至未來數(shù)十年依然是危害我國人民健康的主要疾病之一。現(xiàn)有的抗HBV藥物主要有兩類：干擾素和核苷（酸）類似物。干擾素具有較高的乙肝表面抗原（HBsAg）清除率和乙型肝炎e抗原（HBeAg）血清轉(zhuǎn)換率，但仍僅為 32%～36%［3］，因此，HBV 感染仍然未得到有效解決。

中醫(yī)藥在乙肝的防治中發(fā)揮著不可替代的作用，臨床研究發(fā)現(xiàn)中藥聯(lián)合核苷類藥物共同抗病毒療效更佳。復(fù)方芪術(shù)湯作為臨床經(jīng)驗方能提高艾滋病脾虛證患者外周血CD4+T淋巴細胞水平，增強患者細胞免疫功能［4］。本研究采用復(fù)方芪術(shù)湯聯(lián)合替比夫定治療e抗原陽性慢性乙型肝炎，現(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將2012年10月至2014年2月在上海市公共衛(wèi)生臨床中心門診就診或住院的HBeAg陽性初治慢性乙型肝炎患者126例采用隨機數(shù)字表法簡單隨機分為治療組65例和對照組61例。2組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表 1。

表1 2組患者基線資料比較

1.2 診斷標準 依據(jù)2010年12月中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會聯(lián)合修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》［2］。

1.3 納入標準 納入：1）年齡 18～75歲者；2）HBeAg陽性，HBeAb陰性者；3）符合抗病毒指征者。

1.4 排除標準 排除：1）18周歲以下或75周歲以上者；2）妊娠婦女；3）肝硬化失代償期及其他慢性肝病者；4）合并其他嗜肝病毒或HIV感染者。

1.5 治療方法 2組均接受替比夫定（北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20130028）600mg/d基礎(chǔ)治療，治療組加用復(fù)方芪術(shù)湯（上海市公共衛(wèi)生臨床中心中藥房制備），藥物組成：黃芪30 g，黨參 30 g，白術(shù) 15 g，茯苓 15 g，靈芝 30 g，紫草 15 g。1劑/d，濃煎200 mL，分2次服用，療程2年。

1.6 觀察指標 HBV-M定量（熒光免疫分析法）、HBV-DNA（PCR方法），治療前及治療后第1個月檢測1次，此后每3個月1次。主要療效評估指標：HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBV-DNA；安全性指標：每3個月檢測1次肝腎功能、血常規(guī)、肌酸激酶（CK）。觀察期內(nèi)發(fā)生以下臨床事件時提前終止：1）CK升高超過3倍正常值上限或自覺肌肉酸痛、下肢針刺樣麻木等表現(xiàn)；2）出現(xiàn)病毒學(xué)突破；3）出現(xiàn)嚴重藥物不良反應(yīng)。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件分析數(shù)據(jù)。連續(xù)性變量資料正態(tài)分布采用（±s）進行統(tǒng)計描述，非正態(tài)分布采用中位數(shù)（最小值-最大值）描述；分類變量采用頻數(shù)（構(gòu)成比）描述。計量資料2組間比較采用獨立樣本t檢驗，非正態(tài)資料或方差不齊采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療組與對照組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率分別為 90.77%（59/65）、83.61%（51/61），ALT 復(fù)常率分別為84.62%（55/65）和86.88%（53/61）（P＞0.05），HBeAg 轉(zhuǎn)陰率分別為 32.31%（21/65）、24.59%（15/61），2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

治療后治療組CK＞2ULN者6例（9.23%），對照組CK＞2ULN者11例（16.67%）；治療組CK升高在1ULN-2ULN之間者（無臨床癥狀）3例（4.62%）；對照組CK升高在1ULN～2ULN之間者（無臨床癥狀）4例（6.56%）。治療組CK水平低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 2組患者臨床療效比較

2.2 依從性及安全性 2組患者共脫落8例，其中治療組2例，對照組6例，均因CK升高，同時伴有肌肉酸痛、乏力，停用替比夫定，改用其他抗病毒藥物治療；治療組6例、對照組10例患者在治療期間出現(xiàn)病毒變異而加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。

3 討論

中醫(yī)認為病毒性肝炎的主要病邪為“濕熱疫毒”，與病毒、機體免疫功能相關(guān)。許方瀝［4］通過對6 800例慢性乙型肝炎中醫(yī)證候構(gòu)成分布分析發(fā)現(xiàn)肝郁脾虛型居首位，占32.22%；徐琳等［5］分析1 474例慢性乙肝患者證型發(fā)現(xiàn)濕熱內(nèi)阻證者682例，占 46.27%；凌琪華等［6］曾對 1 348 例乙型肝炎患者進行樣本聚類，結(jié)果發(fā)現(xiàn)第一類為濕熱中阻型447例，第二類為肝郁脾虛型359例。因此，治則主要分為“健脾補腎”“清熱解毒”兩大類。多項研究［7-12］表明補腎方通過對免疫的多環(huán)節(jié)調(diào)控作用發(fā)揮其抗炎和促生干擾素效應(yīng)。體內(nèi)外實驗證實補腎方對鴨乙肝病毒和HepG 2 215細胞上清液中HBsAg、HBeAg有明顯抑制作用。其效應(yīng)包括：增強IL-2、IFN-等Th1型細胞因子表達，抑制IL-4、IL-10等Th2型細胞因子表達，促進CD8+的CTL功能活化等；提高NKT細胞數(shù)量，改善外周血樹突細胞共刺激分子表達，促進IFN分泌等；并且發(fā)現(xiàn)，補腎方能提高慢性乙肝患者外周血單個核細胞中TLR3、TLR9的表達水平，并促進干擾素分泌。

復(fù)方芪術(shù)湯是臨床驗方，由四君子湯化裁而來，該復(fù)方以補氣健脾為主，佐以活血化瘀通絡(luò)之品。黃芪為君；黨參、茯苓為臣；佐藥赤芍、白芍、牡丹皮、丹參、紫草，甘草調(diào)和諸藥。臨床發(fā)現(xiàn)該復(fù)方能夠明顯提高患者外周血CD4+T淋巴細胞水平，增強患者細胞免疫功能［13］。

替比夫定是一種合成的胸腺嘧啶核苷類似物，具有強而選擇性地抑制乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸聚合酶的作用。Bzowej等［14］研究提示替比夫定可迅速持久地降低HBV載量，對于ALT≥2倍正常上限的慢性乙肝患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率高于拉米夫定，有與長效干擾素類似的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。

本研究結(jié)果顯示，復(fù)方芪術(shù)湯聯(lián)合替比夫定治療對促進HBV的清除有一定作用，但需要進一步增加病例數(shù)明確療效，以減少偏倚。

替比夫定常見不良事件為橫紋肌溶解，主要表現(xiàn)為CK升高、伴乏力等。本研究中治療組患者CK升高并且超過2ULN 6例（9.23%）；對照組CK升高并且超過2ULN 11例（16.67%）；治療組CK升高 1ULN-2ULN 之間（無臨床癥狀）3 例（4.62%）；對照組CK升高1ULN-2ULN之間（無臨床癥狀）4例（6.56%）。治療組CK低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。中醫(yī)認為，橫紋肌溶解屬“痿證”“治痿者獨取陽明”，故復(fù)方芪術(shù)湯聯(lián)合替比夫定可緩解誘發(fā)橫紋肌溶解的副反應(yīng)。