基于證素探析干燥綜合征的中醫(yī)證候分布規(guī)律*

王 慶，李天一，陳憶蓮，吳國琳 △

1浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江 杭州 310003；2浙江中醫(yī)藥大學(xué)

干燥綜合征是一種以侵犯淚腺、唾液腺等外分泌腺體為主，具有高度淋巴細(xì)胞浸潤為特征的風(fēng)濕免疫性疾病。其臨床表現(xiàn)復(fù)雜，主要表現(xiàn)為干燥性角結(jié)膜炎、口腔干燥、關(guān)節(jié)痛等，還可累及其他重要內(nèi)臟器官如肺、肝、胰腺、腎臟及血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)。本病多發(fā)于女性，男女比例為1∶9～10，好發(fā)年齡為30～60歲［1］。

干燥綜合征屬中醫(yī)學(xué)“痹證”“燥證”“臟腑痹”“虛勞”等范疇。全國中醫(yī)痹病委員會將干燥綜合征稱為“燥痹”，并確立了燥痹的定義，即燥邪損傷氣血津液而致孔穴干燥，肌膚枯澀，肢體疼痛，甚則臟腑損害的痹證之一［2］。目前，干燥綜合征尚無根治方法，主要以替代和對癥治療為主，而中醫(yī)藥或中西醫(yī)結(jié)合治療該病具有一定優(yōu)勢［3］。但因臨床癥狀變化多端，病因病機復(fù)雜，文獻報道其辨證分型呈多樣化，給中醫(yī)臨床規(guī)范化治療帶來一定困難，因此，有必要歸納研究干燥綜合征臨床辨證論治的統(tǒng)一性。為相對準(zhǔn)確地反映干燥綜合征的病機本質(zhì)及各證的出現(xiàn)頻率，本研究將文獻報道中的證型分解為證素，即辨證基本單位，將每個證素作為一個變量，采用系統(tǒng)評價的方法借助Meta分析軟件計算其合并率，同時分析計算各證素間的相關(guān)系數(shù)，為干燥綜合征的中醫(yī)規(guī)范化辨證治療提供一定的科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入：1）有關(guān)干燥綜合征臨床研究的文獻；2）文獻中有辨證分型并有準(zhǔn)確計數(shù)；3）臨床病例皆參考2002年干燥綜合征國際分類標(biāo)準(zhǔn)中原發(fā)性干燥綜合征的分類標(biāo)準(zhǔn)［4］，年齡、性別不限；4）論文發(fā)表時間為2007年1月～2017年12月。排除：1）動物實驗研究；2）無辨證分型或無各證型計數(shù)；3）單個病例診治經(jīng)驗報道。

1.2 文獻來源

1.2.1 數(shù)據(jù)庫選擇 選擇中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普資訊中文期刊服務(wù)平臺（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫網(wǎng)絡(luò)版（CBM）、萬方知識數(shù)據(jù)服務(wù)平臺、PubMed等數(shù)據(jù)庫。

1.2.2 檢索方法 中文數(shù)據(jù)庫以篇名“干燥綜合征”或“燥痹”和全文“中醫(yī)”檢索，PubMed以title"sjogren′s syndrome"and all fields"Chinese medicine"檢索。

1.3 數(shù)據(jù)提取 提取文獻名稱、作者、發(fā)表時間、病例數(shù)、性別、年齡、病程、辨證分型、病例來源等數(shù)據(jù)，統(tǒng)一規(guī)范同類表述，應(yīng)用Excel軟件建立數(shù)據(jù)庫,進行數(shù)據(jù)的錄入、核對。

1.3.1 證型名稱規(guī)范 將所涉及到的證候類型,參照國家技術(shù)監(jiān)督局1997年發(fā)布的《中醫(yī)臨床診療術(shù)語·證候部分》［5］規(guī)范名稱，對于上述規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)中沒有敘述的證型按原文獻予以保留。

1.3.2 證候要素提取方法 證候要素的提取參照鄧鐵濤《中醫(yī)證候規(guī)范》［6］和朱文鋒《中醫(yī)診斷學(xué)》［7］，將證候分解為證候要素。如肝腎陰虛證,分解為肝、腎、陰虛；氣陰兩虛證分解為氣虛、陰虛等。1篇研究中未涉及的證素記為“#”而不計為0，但未提及不代表沒有此種證候類型，只是不把其作為分型標(biāo)準(zhǔn)，實踐結(jié)果表明若將未涉及的證素記為0后進行合并則異質(zhì)性過高，將會低估證素的實際頻率。

1.4 質(zhì)量評價 由2名研究人員獨立按照澳大利亞喬安娜·布里格斯研究所國際循證護理中心2004年制定的標(biāo)準(zhǔn)（the Joanna Briggs Institute，JBI）［8］評價納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。不符合要求計0分；僅提及但沒有詳細(xì)描述或描述不全面/不準(zhǔn)確，計1分；有詳細(xì)全面準(zhǔn)確描述，且恰當(dāng)，計2分。14～20分為高質(zhì)量，14分以下為低質(zhì)量。如遇分歧，討論或由第3位研究者協(xié)助解決。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

電力電量平衡是電力系統(tǒng)調(diào)度計劃編制的核心,它為電力系統(tǒng)的安全、穩(wěn)定、經(jīng)濟運行提供了保障[1]。通過預(yù)測及保證電力電量的平衡,可以確定未來一段時間電網(wǎng)的基本運行方式,并為設(shè)備檢修計劃、聯(lián)絡(luò)線送受電計劃、需求側(cè)管理計劃、煤炭采購計劃以及財務(wù)預(yù)算計劃等制定提供依據(jù)。在滿足電力電量平衡和電力供應(yīng)的前提下,能夠?qū)崿F(xiàn)水、火聯(lián)合發(fā)電的經(jīng)濟調(diào)度模式,使全網(wǎng)效益最好[2]。為此,電力電量平衡分析一直是研究熱點。

1.5.1 工具與方法 采用Ri386 2.15.2進行Meta分析。Meta分析時將數(shù)據(jù)用5種計算率的方法進行轉(zhuǎn)換，正態(tài)性檢驗后選擇最合適的方法進行單個率的合并并畫出森林圖，若異質(zhì)性過大則進行敏感性分析使異質(zhì)性減小到可接受的水平后再合并，統(tǒng)計各個證素率的最終合并結(jié)果與隨機效應(yīng)模型的置信區(qū)間。

1.5.2 效應(yīng)量 一個證素的頻率作為一個效應(yīng)指標(biāo)，多少個證素就有多少個效應(yīng)指標(biāo)。

1.5.3 異質(zhì)性 系統(tǒng)評價中不同研究間的變異稱為異質(zhì)性，分為3種：臨床異質(zhì)性、方法學(xué)異質(zhì)性和統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。臨床異質(zhì)性主要來源于各個研究中的人群、干預(yù)和結(jié)局的不同；方法學(xué)異質(zhì)性由試驗設(shè)計和質(zhì)量的不同引起；臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性使得每個研究獲得的效應(yīng)量不同，這些效應(yīng)量之間的變異就是統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。本研究主要以I2作為異質(zhì)性檢驗標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)I2值超過25%、50%、75%時，分別提示研究間具有低度、中度及高度異質(zhì)性，當(dāng)I2＞50%提示存在實質(zhì)性的異質(zhì)性。1.5.4 敏感性分析 敏感性分析是一種對在一定假設(shè)條件下所獲得結(jié)果穩(wěn)定性的檢驗方法，目的在于發(fā)現(xiàn)影響Meta分析結(jié)果的主要因素。

1.5.5 發(fā)表偏倚 潛在的發(fā)表偏倚采用“漏斗”圖示分析，即以r為橫坐標(biāo)，以ser為縱坐標(biāo)繪出漏斗圖，判斷是否存在發(fā)表性偏倚。

1.6 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 將頻數(shù)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為R軟件關(guān)聯(lián)規(guī)則可以提取分析的“市場籃子”格式進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2 結(jié)果

初次檢索共有文獻206篇，篩選符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻24篇，共3 109例患者。

2.1 研究文獻的一般特征 納入研究的研究對象多為女性，其中有7項研究全為女性,足見干燥綜合征患者以女性為主；研究對象的年齡范圍為16～82歲，表明此病多成年后發(fā)病；病程持續(xù)時間不定，有的短于1月，有的長達30年，提示此病起病隱匿，發(fā)展緩慢。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2002年干燥綜合征國際分類標(biāo)準(zhǔn)中原發(fā)性干燥征的分類標(biāo)準(zhǔn)［4］，中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［9］。

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價 24篇文獻中有9個研究為高質(zhì)量，15個研究為低質(zhì)量。

表1 納入研究文獻中證素頻數(shù)分布

2.4 效應(yīng)指標(biāo)的合并（以陰虛為例） 將每個證素作為一個效應(yīng)指標(biāo)，分別按照規(guī)定的格式建立″xx.csv″文件保存在R軟件工作空間，將樣本率用反正弦轉(zhuǎn)換（PAS）方法進行轉(zhuǎn)換，程序代碼為metarate＜-metaprop（event，n，study，data=rate，sm=″PAS″，title=″″），計算出的率接近正態(tài)分布。R軟件進行單個率的合并，使用metaprop函數(shù)［29］合并生成森林圖，效應(yīng)指標(biāo)陰虛率的合并結(jié)果圖見圖1。

圖1 陰虛率合并結(jié)果

2.5 敏感性分析 由于文獻異質(zhì)性較大，故進行敏感性分析。排除評分低于14分的低質(zhì)量文獻后，其他文獻合并結(jié)果見圖2。排除低質(zhì)量文獻后異質(zhì)性仍然較高，用函數(shù)metainf（）依次逐個排除以查找異質(zhì)性來源，敏感性分析結(jié)果顯示納入文獻陰虛率的合并結(jié)果較穩(wěn)定，見表2。

圖2 高質(zhì)量文獻陰虛率合并結(jié)果

表2 高質(zhì)量文獻陰虛率敏感性分析

2.6 文獻偏倚分析 結(jié)果顯示24篇納入文獻無 發(fā)表偏倚，見圖3—4。

圖3 24篇納入文獻的漏斗圖

圖4 漏斗圖的不對稱性檢驗（Egger檢驗）

2.7 所有證素合并結(jié)果 按照“2.4”項下方法計算余下20個證素的Meta合并率，所有證素合并最終結(jié)果見表3。

表3 證素M et a分析合并結(jié)果

2.8 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 陰虛、氣虛、氣陰兩虛、血瘀、陰虛血瘀出現(xiàn)頻率均高于20%，位列前5，各證素支持度分析結(jié)果見圖5，關(guān)聯(lián)規(guī)按提升度排序見表4。

圖5 各證素支持度分析結(jié)果

表4 各證素間關(guān)聯(lián)規(guī)則

3 討論

目前中醫(yī)學(xué)對干燥綜合征的辨證論治有諸多臨床研究報道，在辨證論治的客觀化、科學(xué)化等方面取得了很多成果，由于遵循標(biāo)準(zhǔn)不同，干燥綜合征辨證分型尚不統(tǒng)一，仍缺乏統(tǒng)一的辨證標(biāo)準(zhǔn)和診療規(guī)范，影響了中醫(yī)藥治療干燥綜合征的臨床研究結(jié)果評價。查閱近十年文獻發(fā)現(xiàn)干燥綜合征研究多以《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（第二輯）中的辨證分型為標(biāo)準(zhǔn)，即以肝腎陰虛、氣陰兩虛、陰虛血瘀為基礎(chǔ)分型，但臨床經(jīng)驗顯示陰虛、氣虛、血瘀、肝、腎并不能概括干燥綜合征的全部證候，濕、熱、燥、毒、陽虛、津虧、血虛、胃、肺、脾等證素也是干燥綜合征證候的重要組成部分。還有醫(yī)家參考《中醫(yī)虛證辨證參考標(biāo)準(zhǔn)》《中醫(yī)臨床診療術(shù)語·證候部分》《實用中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)》《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》等書籍中的辨證分型，還有一部分自定義證型者。縱觀以往對干燥綜合征證型的綜述，多為選擇性描述［35］，或者對各研究未進行異質(zhì)性分析［36］。

本研究收集了近10年關(guān)于干燥綜合征辨證分型的文獻研究，摒棄描述型的傳統(tǒng)綜述形式和簡單的合并計算形式，采取系統(tǒng)評價和Meta分析的方法對干燥綜合征證型的基本單位-證素進行研究，把每個證素作為一個二分類變量，分析其在疾病分型中的重要性，并且用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析證素之間的相關(guān)關(guān)系。

縱觀研究結(jié)果，陰虛的概率遠遠高出其他證素，提示干燥綜合征的發(fā)病以陰虛為本，其次為血瘀、氣虛，可見這兩者對干燥綜合征的發(fā)生發(fā)展也至關(guān)重要，這與前期臨床研究中干燥綜合征多以氣陰兩虛兼有血瘀的證治相符合，且療效確切［37］。病位證素主要是胃、肺、肝、腎，中醫(yī)認(rèn)為胃司受納，為五谷之府，機體的生理活動和氣血津液的化生，都需要依靠飲食物的營養(yǎng)，所以又稱胃為水谷氣血之海，胃的受納功能減弱則氣血津液化生受阻，而發(fā)為干燥。肺主通調(diào)水道而為水之上源，朝百脈而助心行血，肺病則水液代謝失調(diào)，血液循環(huán)障礙而發(fā)為干燥。肝藏血，腎藏精，腎為先天之本，女子以肝為先天，肝腎不足則全身臟腑經(jīng)絡(luò)皆不能受濡養(yǎng)而發(fā)為干燥。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析挖掘出11條強關(guān)聯(lián)規(guī)則，根據(jù)Meta分析合成的頻率大小和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析可以組成肝腎陰虛、氣陰兩虛、陰虛血瘀、陰虛內(nèi)熱、氣陰兩虛血瘀等證型作為辨證參考，治療也可以益氣、養(yǎng)陰、活血化瘀、滋補肝腎等方藥相對應(yīng)。研究中有少數(shù)證素在敏感性分析之后仍然存在較大異質(zhì)性，推測主要是因為臨床各醫(yī)師辨證和診斷方法不同，或與各研究地域不同有關(guān)（南方、北方氣候特點不同），引起研究對象的差異。

干燥綜合征的發(fā)病率逐年增高，而中醫(yī)藥及中西醫(yī)結(jié)合治療取得較好療效，為了進一步提高療效，應(yīng)建立統(tǒng)一、規(guī)范的干燥綜合征的中醫(yī)藥辨證體系，這樣，才能為臨床更有效治療干燥綜合征提供依據(jù)，同時為開發(fā)治療干燥綜合征的中藥新藥提供臨床指導(dǎo)。本研究結(jié)果有望對干燥綜合征臨床中醫(yī)證型規(guī)范化提供一定依據(jù)，同時對臨床辨證論治有一定的指導(dǎo)意義。