穩心顆粒輔助治療不穩定型心絞痛療效和安全性的Meta分析

習元堂 曾媛媛 袁麗宜 潘富強 吳偉

摘 要 目的：系統評價穩心顆粒輔助治療不穩定型心絞痛的臨床療效和安全性。方法：計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、維普、萬方等，收集穩心顆粒聯合西醫常規治療（試驗組）對比單純西醫常規治療（對照組）用于不穩定型心絞痛的臨床隨機對照試驗（RCT），提取資料并利用Cochrane偏倚風險評估工具5.0.1對納入研究的方法學質量進行評價后，采用Rev Man 5.2軟件進行Meta分析。同時，采用倒漏斗圖、Eggers檢驗和非參數剪補法評估發表偏倚；采用TSA 0.9軟件進行試驗序貫分析。結果：共納入30項RCT，涉及3 405例患者。試驗組患者的心絞痛總有效率[RR=1.21，95%CI（1.17，1.24），P<0.001]和心電圖總有效率[RR=1.26，95%CI（1.17，1.35），P<0.001]均顯著高于對照組；且不同療程的亞組分析提示，試驗組患者的心絞痛總有效率和心電圖總有效率均顯著高于對照組（P<0.05）。另外，兩組患者各不良反應發生率比較差異均無統計學意義（P>0.05）。倒漏斗圖和Eggers線性回歸分析結果提示，心絞痛總有效率的相關研究存在一定的發表偏倚，而心電圖總有效率相關研究的發表偏倚較小；敏感性分析和剪補法分析表明該結果穩定、可信。試驗序貫分析提示，穩心顆粒聯合西醫常規治療用于不穩定型心絞痛的療效證據確切。結論：穩心顆粒聯合西醫常規治療用于不穩定型心絞痛安全、有效。

關鍵詞 不穩定型心絞痛；隨機對照試驗；穩心顆粒；療效；安全性；Meta分析

中圖分類號 R969.4；R541 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）22-3158-08

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.22.29

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the clinical efficacy and safety of Wenxin granules in the adjuvant treatment of unstable angina pectoris （UAP）. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Cochrane library， CBM， CNKI， VIP， Wanfang database， etc.， randomized controlled trials （RCTs） about Wenxin granules combined with routine Western medicine （trial group） versus routine Western medicine （control group） in the treatment of UAP were collected. The methodological quality of included studies was evaluated by using Cochrane bias risk assessment tool 5.0.1. The data were extracted and Meta-analyzed was performed on by using Rev Man 5.2 software. Funnel plot， Eggers test and non-parameter trim and filling method were used to evaluate publication bias. TSA 0.9 software was used for trial sequential analysis （TSA）. RESULTS： A total of 30 RCTs were included， involving 3 405 patients. Total response rate of angina pectoris [RR=1.21， 95%CI（1.17，1.24），P<0.001] and ECG [RR=1.26， 95%CI（1.17，1.35）， P<0.001）] in trial group were significantly better than control group. Subgroup analysis of different treatment courses showed that total response rate of angina pectoris and ECG in trial group were significantly higher than control group （P<0.05）. There was no statistical significance in the incidence of ADR （P>0.05）. The results of Funnel plot and Eggers linear regression showed that there was certain publication bias in related studies about total response rate of angina pectoris， but the ECG total response rate related research publication bias is small. The results of sensitivity analysis and trim and filling method were stable and reliable. TSA suggested that there was definite therapeutic efficacy evidence for Wenxin granules combined with routine Western medicine in the treatment of UAP. CONCLUSIONS： Wenxin granules combined with routine Western medicine is safe and effective for UAP.

KEYWORDS Unstable angina pectoris； RCT； Wenxin granules； Efficacy； Safety； Meta-analysis

世界衛生組織曾在2016年指出，心血管疾病已成為全球死亡的頭號病因。每年死于心血管疾病的人群中，有740萬死于缺血性心臟病[1]。不穩定型心絞痛（UAP）是一種常見的缺血性心臟病，臨床常表現為彌散性動脈粥樣硬化所致的長期胸痛，如若硝酸鹽治療效果不佳，可導致急性心肌梗死（AMI）或猝死。β受體阻滯藥、有機硝酸鹽、抗血小板藥物和抗血栓藥物是西醫常規治療UAP的藥物。這些藥物雖療效較好，但其引起的血栓并發癥、血壓和心率降低及血流動力學變化等問題仍不容小覷[1]。近年來，中醫藥已廣泛用于治療UAP。研究表明，中醫藥有助于彌補西醫治療UAP的不足之處[2]。根據中醫理論，UAP可歸類為“胸痹”“心痛”，主要由陽氣不足和血瘀引起，可以通過益氣活血法來進行治療[3-5]。穩心顆粒是中醫治療心血管疾病的一種常用中成藥，由田七、黃精、甘松、琥珀和黨參等幾味藥材組成，具有益氣養陰、活血化瘀的作用[6]。近年來，世界各地學者發表的關于穩心顆粒治療心血管疾病的高質量薈萃分析主要集中于心律失常和心力衰竭[7-10]，但對于其用于心絞痛或UAP的療效和安全性的薈萃分析研究還有待開展。截至2016年，只有1篇關于穩心顆粒治療UAP的薈萃分析發表在我國[11]。然而，該研究中存在的方法學問題降低了其結論的可信度，如納入了2篇[12-13]非隨機對照試驗，有3篇文獻[14-16]的數據可信度存疑，有1篇文獻[17]所用穩心顆粒非同一種藥。此外，該研究沒有納入目前最新發表的12篇文獻[18-29]。因此，有必要進一步更新相關證據，同時改進研究方法來提高結論的可信度。鑒于此，本課題組開展了本次研究，以期為該藥的臨床使用提供循證參考。

1 資料與方法

本研究的設計、實施、統計分析和報告是按照系統評價和Meta分析的首選報告項目（PRISMA）聲明[30]來實施的。

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的臨床隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法。語種限制為中文和英文。

1.1.2 研究對象 臨床確診為UAP的患者，且納入患者至少符合1種公認的UAP診斷標準。

1.1.3 干預措施 對照組采用單純的西醫常規治療，治療藥物包括他汀類藥物、抗血小板藥物、β受體阻滯藥、腎素-血管緊張素-醛固酮系統阻滯藥和鈣離子通道阻滯藥；試驗組在采用與對照組相同的西醫常規治療的基礎上，給予穩心顆粒9 g口服，tid。且任何一組均未采用額外的中藥、針灸、按摩、手術或任何其他治療方法。

1.1.4 結局指標 ①心絞痛總有效率：總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。顯效：心絞痛發作次數減少≥90%，同時硝酸甘油用量減少≥80%；有效：心絞痛發作次數減少≥50%但<90%，同時硝酸甘油用量減少≥50%但<80%；無效：心絞痛發作次數和硝酸甘油用量減少均<50%，或者心絞痛發作次數和硝酸甘油用量增加，或者心絞痛發作程度加重或發作持續時間延長。②心電圖總有效率：總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。顯效：原來的低靜息心電圖ST段或T波倒置恢復到正常；有效：ST段恢復到0.05～0.10 mV，但未達到正常范圍，或者倒置T波變淺幅度≥50%或T波直立；無效：低靜息心電圖變化不大或沒有達到上述標準，或比原來更嚴重。③藥物不良反應（ADR）發生率：包括惡心嘔吐、頭暈、頭痛、胃腸道反應等發生率。

1.1.5 排除標準 排除病例報告、綜述、會議報告、重復發表或數據重復的文獻以及結局指標不全的文獻。

1.2 檢索策略

由兩位研究者獨立檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、維普、萬方等，檢索時限為各數據庫建庫起至2017年11月27日。英文檢索詞包括“Wenxin granules”“Coronary artery disease”“Unstable anginas”“Chest pain syndrome”“Randomized controlled trial”“Controlled trial”“Clinical observation”等；中文檢索詞包括“穩心顆粒”“冠心病”“不穩定型心絞痛”“胸痹”“隨機對照試驗”“對照試驗”“臨床觀察”等。

1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價

剔除重復文獻后，由兩位研究者獨立閱讀文獻的標題和摘要，必要時閱讀全文，排除不滿足納入標準的文獻，最終對符合納入標準的文獻進行資料提取，并進行交叉核對，如遇分歧則請第三位研究者最終裁決。提取的主要資料包括作者姓名、發表時間、隨機對照實施的具體過程、干預措施、結局指標等。納入研究的質量評價按照Cochrane偏倚風險評估工具5.0.1的條目要求完成[31]，包括7個部分：隨機序列的產生、盲法的分配、研究者和參與者的盲法、結果評估的盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果以及其他偏倚來源。評價結果分別以“高風險”“不清楚”“低風險”來表示[32]。

1.4 統計學方法

采用Rev Man 5.2軟件進行Meta分析，效應量以相對危險度（RR）及其95%置信區間（CI）表示。異質性檢驗采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.10；當各研究間異質性較小（P>0.10，I 2<50%）時，采用固定效應模型進行合并分析[33-34]，否則采用隨機效應模型進行合并分析。結合不同療程、不同研究權重占比進行亞組分析和敏感性分析[35]，并通過倒漏斗圖、Eggers檢驗和非參數剪補法評估發表偏倚[36-37]，同時，采用TSA 0.9軟件進行試驗序貫分析[38]。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢共收集到2 356篇文獻，其中中文文獻2 312篇、英文文獻44篇；采用Endnote X8軟件剔除重復文獻后剩余844篇；經閱讀題目、摘要、全文后最終納入30篇[18-29，39-56]。30篇文獻均為中文文獻，共涉及3 405例患者。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的基本信息

所有納入的研究均于2005-2017年間以中文形式出版；隨訪期為15 d～12個月不等；患者年齡為31～85歲；最小樣本量為60例，最大樣本量為280例。在所納入的研究中，穩心顆粒均由山東步長制藥有限公司生產，給藥劑量均為9 g，給藥頻次均為tid。所納入的30項研究中有29項[18-29，39-54，56]報道了心絞痛療效，而只有11項[20-21，28，41-42，44-46，48，53，55]報道了心電圖療效，詳見表1。

2.3 納入研究的質量評價

只有8項研究[19，21，23，25，28，39，41，47]報道采用了隨機數字表法，其余研究僅提及隨機分組，未描述具體方法；只有1項研究[48]為雙盲試驗；沒有一項研究提及分配隱藏、盲法評估結果、是否選擇性報告結果或其他偏倚來源的信息。納入研究的整體質量不高，偏倚風險情況見圖2、圖3。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 心絞痛總有效率 29項研究[18-29，39-54，56]報道了兩組患者的心絞痛總有效率，共涉及3 329例患者。各研究間異質性較小（P=0.52，I 2=0），采用固定效應模型進行合并分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組患者的心絞痛總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.21，95%CI（1.17，1.24），P<0.001]。

本文納入的所有研究使用的穩心顆粒規格統一，用法用量一致，因此本文僅根據治療療程的不同展開亞組分析。心絞痛總有效率的亞組分析結果顯示，各亞組中試驗組患者的心絞痛總有效率均顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），詳見表2。

2.4.2 心電圖總有效率 11項研究[20-21，28，41-42，44-46，48，53，55]報道了兩組患者的心電圖總有效率，共涉及1 124例患者。各研究間異質性較小（P=0.94，I 2=0），采用固定效應模型進行合并分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，試驗組患者的心電圖總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.26，95%CI（1.17，1.35），P<0.001]。

根據治療療程的不同對心電圖總有效率進行亞組分析，詳見表3。亞組分析結果顯示，各亞組中試驗組患者的心電圖總有效率均顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。

2.4.3 ADR發生率 除了有15項研究[20-23，25，27-29，41-43，45-46，53，55]未報道ADR，2項研究[39-40]提到無ADR發生外，其余研究均報道了ADR發生率。其中，有4項研究[18，24，44，49]分別提到皮膚瘙癢、便秘、皮膚潮紅、皮疹，但發生例數較少，癥狀較輕微，且兩組患者發生率比較差異均無統計學意義（P>0.05），故未進行合并分析；對剩余9項研究[19，26，47-48，50-52，54，56]進行合并分析，結果顯示，治療過程中出現相對較多的ADR主要為惡心嘔吐、頭暈、頭痛和胃腸道反應，但試驗組患者各ADR發生率與對照組比較差異均無統計學意義（P>0.05），詳見表4。

2.5 發表偏倚和敏感性分析

2.5.1 心絞痛總有效率 采用倒漏斗圖法檢測心絞痛總有效率相關研究的發表偏倚，詳見圖6。由圖6可見，倒漏斗圖對稱性欠佳（Eggers檢驗的結果為t=2.78，P=0.01），提示納入研究存在明顯的發表偏倚。繪制剪補后附加輪廓線倒漏斗圖進一步分析（如圖7所示），結果提示無缺失文獻，結論與未剪補結論一致，說明雖然存在一定的發表偏倚，但結果穩定、可靠。另通過剔除最大和最小權重的研究，或改變合并模型來進行數據再分析，發現在剔除最大權重的研究[54]后，結果為[RR=1.22，95%CI（1.18，1.25），P<0.001]；在剔除最小權重的研究[28]后，結果為[RR=1.17，95%CI（1.17，1.25），P<0.001]；改變合并模型后，結果為[RR=1.19，95%CI（1.15，1.22），P<0.001]，均與原結果無明顯差異，提示敏感性不高，結果相對穩定。綜上，該方面研究結果較為穩定、可信。

2.5.2 心電圖總有效率 同樣采用倒漏斗圖法檢測心電圖總有效率相關研究的發表偏倚，詳見圖8。由圖8可見，倒漏斗圖左右基本對稱（Eggers檢驗的結果為t=0.52，P=0.614），提示納入研究無明顯的發表偏倚。通過剔除最大和最小權重的研究，或改變合并模型來進行數據再分析，發現在剔除最大權重的研究[48]后，結果為[RR=1.26，95%CI（1.17，1.36），P<0.001]；在剔除最小權重的研究[21]后，結果為[RR=1.27，95%CI（1.18，1.36），P<0.001]；改變合并模型后，結果為[RR=1.25，95%CI（1.17，1.34），P<0.001]，均與原結果無明顯差異，提示敏感性不高，結果相對穩定。綜上，該方面研究結果較為穩定、可信。

2.6 試驗序貫分析（TSA 0.9軟件）

分別對心絞痛總有效率和心電圖總有效率兩個主要結局指標進行試驗序貫分析，設定Ⅰ類錯誤概率為α=0.05，Ⅱ類錯誤概率為β=0.1，以樣本量為期望信息值（RIS），根據Meta分析的結果設置相對危險度減少率（RRR）和對照組陽性事件發生率，進行試驗序貫分析，詳見圖9、圖10。

由圖9可見，第2項研究（文獻[45]）納入時樣本量已越過傳統界值和TSA界值，提前得到肯定結論，與上述Meta分析結果一致，RIS為337例；在納入第3項研究（文獻[43]）后，樣本量達到RIS。因此可認為，對比單純西醫常規治療，穩心顆粒聯合西醫常規治療可提高UAP患者的心絞痛總有效率，且證據可靠。

由圖10可見，第2項研究（文獻[45]）納入時樣本量已越過傳統界值和TSA界值，提前得到肯定結論，與上述Meta分析結果一致，RIS為389例；在納入第4項研究（文獻[46]）后，樣本量達到RIS。因此可認為，對比單純西醫常規治療，穩心顆粒聯合西醫常規治療可提高UAP患者的心電圖總有效率，且證據可靠。

3 討論

穩心顆粒作為中醫藥治療心血管疾病的特色產品，能夠改善心臟功能而不引起心律失常，可減少心悸，減輕胸悶和其他相關癥狀。其作用機制包括抑制血小板聚集，改善心肌的收縮功能，增加冠脈血流量，調節心肌缺血缺氧等[57-58]。

本研究結果顯示，相比單純西醫常規治療，穩心顆粒聯合西醫常規治療可提高UAP患者的心絞痛總有效率和心電圖總有效率；雖Eggers線性回歸結果提示心絞痛總有效率方面存在一定的發表偏倚，但敏感性分析和剪補法分析表明該結果穩定、可信。試驗序貫分析表明，穩心顆粒聯合西醫常規治療用于UAP的療效證據確切，結論穩健性較好。在安全性方面，其ADR主要為惡心嘔吐、頭暈、頭痛和胃腸道反應等，且兩組患者比較差異無統計學意義。然而，目前還沒有關于穩心顆粒治療UAP安全性的明確結論，因為仍有15項研究并未報道任何的ADR，存在選擇性報告研究結果的可能。

目前已有5篇與穩心顆粒相關的系統評價以英文形式出版[7-8，59-61]，但其主要在治療心律失常、心力衰竭等方面，其中只有1篇文獻[7]提到穩定型心絞痛，在UAP方面還有所欠缺，因此本研究可對穩心顆粒治療UAP的系統評價作一補充。同時，與之前發表的相同選題Meta分析[11]相比，本研究補充了最新的RCT，還剔除了部分之前納入不合理的文獻，同時進行了亞組分析和敏感性分析、發表偏倚分析，還加入了試驗序貫分析，完善了Meta分析的內容。此外，本研究所納入的RCT所使用的穩心顆粒均為同一廠家的產品，用法用量也一致，這也提高了結論的可信度。但本研究也存在一定的局限性：首先，本研究共納入30項RCT，然而大多數的研究都僅提到隨機二字，沒有任何關于隨機分配方法或盲法的細節描述，因此所納入RCT的總體質量均不高，這可能會影響結論的說服力。其次，大部分RCT均是單中心、小樣本研究，會有一些不足之處，因此仍需要更多多中心、大樣本RCT來驗證本研究的結論。再次，本系統評價中所納入的RCT僅來自數據庫中，而并沒有納入相關的灰色文獻，因此可能存在發表偏倚。最后，由于納入的RCT均在我國進行，目前尚不清楚本研究結論是否也同樣適用于其他人種。總體而言，本研究結論尚需高質量、大規模、多中心的RCT來進一步證實。

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（收稿日期：2018-08-01 修回日期：2018-10-08）

（編輯：孫 冰）