美國首仿藥制度介紹及對我國的啟示

張潔銘 羅時珍 劉毅俊 彭安林 毛宗福

摘 要 目的：為促進我國首仿藥的發展提供參考。方法：采用文獻研究的方法，介紹美國首仿藥相關配套制度，結合我國首仿藥的發展現狀和有關制度，指出我國首仿藥制度中存在的問題，并給出完善建議。結果：美國首仿藥制度包括首仿藥市場獨占制度、橙皮書制度、簡明新藥申請制度、首仿藥臨床試驗數據保護制度、首仿藥藥品專利鏈接制度和仿制藥替代制度等一系列有關首仿藥研發、注冊、審批、采購等環節的政策和法律法規及其完整的配套制度，這些制度均加快了其首仿藥的流通和使用。而我國目前僅在首仿藥的定價、注冊、審批方面有部分零散規定，尚缺乏完整的首仿藥配套制度。結論：我國可借鑒美國成熟的首仿藥制度，明確首仿藥的定義，簡化首仿藥的注冊審批，建立首仿藥的數據保護制度，并從招標采購和醫保層面保障首仿藥的流通使用，從而促進我國首仿藥的發展。

關鍵詞 美國；首仿藥；制度；啟示

中圖分類號 R951 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）22-3025-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.22.01

ABSTRACT OBJECTIVE： To provide reference and suggestion for the development of the first generic drugs in China. METHODS： By the method of literature study， related system and regulations of the first generic drugs in the United States were introduced； according to the development and related systems of the first generic drugs in China， the problems about first generic drug system in China were pointed out. The improvement suggestions were put forward. RESULTS： In the United States， first generic drug system included a series of policies， legal system and complete supporting systems about R&D， registration， approval and purchase of first generic drugs， such as market exclusive system， orange book system， abbreviated new drug application system， first generic drug clinical trial data protection system， drug patent link system， and medical insurance generic drug replacement system； it sped up the distribution and application of the first generic drugs. At present， there were some policies and regulations about pricing， registration and approval； but there was no complete supporting system of the first generic drugs.CONCLUSIONS： The development of the first generic drugs can be promoted in China by referring to relatedmature supporting system of the first generic drugs in the United States， clarifying the definition of the first generic drugs， simplifying registration and approval procedure of the first generic drugs， establishing data protection system of the first generic drugs and guaranteeing the distribution and application of the first generic drugs from the biading and aspect of medical insurance.

KEYWORDS United States； First generic drugs； System； Enlightenment

藥品可分為原研藥和仿制藥，原研藥是指境內外首個獲準上市的藥品，仿制藥是指仿制的與原研藥質量和療效一致的藥品[1]。仿制藥可以在保證藥品質量的前提下大幅度降低藥品價格，因此其廣泛使用可在一定程度上降低患者的治療費用，從而降低整個社會的醫療費用。首仿藥則指首先研究申報國外已上市而未在國內上市的藥品，其作為第一個仿制藥具有十分重要的意義，不僅可滿足公眾福利需求，還可滿足國家戰略需求和產業發展需求[2]。全球仿制藥公司年銷售額排名前5位中有3家來自美國。美國仿制藥市場的蓬勃發展，離不開美國國家政策及制度的鼓勵與支持。美國獨特的首仿藥制度極大地鼓勵了仿制藥企業對原研藥進行挑戰，積極推動首仿藥上市并支持其大量生產，取得了良好的社會效益和經濟效益。而我國也越來越重視仿制藥尤其是首仿藥的發展。2016年7月21日，國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心發布《“首仿”品種實行優先審評評定的基本原則》與擬優先評審的22個“首仿”品種名單；同年10月12日，國家衛生計生委、科技部等五部委聯合發布了《關于全面推進衛生與健康科技創新的指導意見》，要求持續加強藥物和醫療器械創新能力建設和產品研發，落實創新藥物及醫療器械的特殊審評審批制度，加快臨床亟需新藥的審評審批，打破重要專利藥物市場被國外壟斷、高端醫療裝備主要依賴進口的局面。目前國內有關首仿藥的研究較少，為此，本課題組擬采用文獻研究的方法，介紹美國首仿藥相關配套制度，并結合我國首仿藥的發展現狀及有關政策提出建議，旨在為促進我國首仿藥的發展提供參考。

1 美國首仿藥制度介紹

在美國市場調查中發現，超過65%的原研藥與所對應的仿制藥之間的價格差率保持在100%以上，價格差率最大的為Pfizer公司的Norvasc（絡活喜?），其作為原研藥與仿制藥之間的價格差率達到2 682.35%[3]。首仿藥制度打破了原研藥的市場壟斷局面，促進了首仿藥的大量上市，增加了藥品市場的競爭程度。2005年，美國的醫療支出占國內生產總值的比重為15.2%，人均醫療支出達到6 350美元。相比之下，其他高收入國家同期數據分別為11.2%和3 830美元。這導致美國申請破產的企業或家庭中，有62.1%的財務危機是源于“醫療費用過高”。為了降低醫療費用，提供公眾可及的、高質量的醫療保險[4]，2010年，時任美國總統奧巴馬提出了醫療改革法案，承諾美國政府會在今后10年內投入9 400億美元，將3 200萬沒有保險的美國民眾納入醫保體系。在這項新法案下，美國醫保覆蓋率將從85%提升至95%，接近全民醫保[5]。而美國首仿藥制度的推行可在一定程度上降低醫保支付費用，有助于醫保制度改革的順利推進。

1.1 首仿藥市場獨占制度

首仿藥與其他仿制藥相比，在研發階段需要投入大量成本。為了彌補首仿藥較高的研發成本，1984年，美國頒布了《藥品價格競爭和專利期恢復法》（Hatch-Waxman法案）。該法案規定，凡是在新藥申請過程中向美國FDA遞交第Ⅳ段專利申請、并在專利藥挑戰中獲勝的第一家仿制藥申報者，將擁有180天的市場獨占權，在此期間，美國FDA不再批準相同的新藥申請[6]。經過30多年的實踐，美國首仿藥市場獨占制度通過保證首仿藥的市場利潤，激勵仿制藥企業挑戰原研藥專利，打破其市場壟斷權，加速仿制藥上市，提高藥品可及性，從而極大地刺激了仿制藥產業的發展，同時又增加了公眾福利。

1.2 橙皮書制度

《經過治療等效性評價批準的藥品》（Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluation）俗稱“橙皮書”，是美國仿制藥研發、注冊最重要的參考指南。橙皮書中公布了已批準藥物的專利和市場獨占信息，包括專利號、市場獨占權代碼以及專利到期時間。根據美國FDA的定義，仿制藥是指與橙皮書中收錄的專利藥在活性成分、劑型、規格、給藥途徑和適應證等方面相同的藥品。橙皮書合理限制了新藥申請批件持有人的專利權利范圍，同時也對首仿藥的上市起到了促進作用，為首仿藥向原研藥的專利挑戰策略提供了可靠、明確的參考[7]。同時，橙皮書中也明確規定了與療效等效性密切相關的概念，包括制劑等效性、同成分異含量制劑、治療等同性、生物利用度、生物等效制劑和參比藥物等。

1.3 簡明新藥申請（Abbreviated New Drug Application，ANDA）制度

ANDA制度中，美國FDA允許仿制藥企業援引原研藥在新藥申請中已經得到證實的安全性和有效性，從而大大降低了仿制藥的研發成本。ANDA不要求仿制藥申請人重復提交原研藥廠商已提交的臨床前資料和臨床資料，不再需要確定藥品的安全性和有效性，只需要提交申請的仿制藥與參比藥物的對比研究結果，表明兩者生物等效即可，即證明兩者的活性成分、劑型、規格、代謝途徑、標簽和適應證完全相同[8]。美國FDA對仿制藥采取的這種簡化申請程序只需要仿制藥申請人完成生物等效性試驗，證明仿制藥與原研藥生物等效即可，且生物等效性試驗并不需要經過美國FDA的批準。

1.4 首仿藥臨床試驗數據保護制度

首仿藥臨床試驗數據保護制度主要用于解決原研藥和首仿藥之間的利益糾紛，其主要負責機構包括美國FDA藥品評價和研究中心下屬的仿制藥辦公室（Office of the Generic Drug，OGD）、美國專利商標局（U.S. Pa- tent and Trademark Office，USPTO）和聯邦法院（U.S. Federal Court，USFC）。OGD主要負責藥品的技術評審工作，保證申請注冊上市藥品的安全性、有效性和質量可控性，其主要工作是進行生物等效性審評。USPTO主要針對首仿藥的有效性進行審查，對首仿藥注冊申請材料進行核實，再將得到的專利信息及時反饋給OGD[9]。USFC主要負責解決各種專利糾紛，對各種專利侵權和到期情況進行認定，并將專利訴訟受理情況告知OGD。例如，如果原研藥專利持有人對申請材料中的第Ⅳ段申明存在異議，可在45天內向USFC提起訴訟。由此可見，美國首仿藥臨床試驗數據保護制度的各個負責機構相互配合，既充分保護了原研藥的專利權益，又可起到監督首仿藥安全性和有效性的作用。

1.5 藥品專利鏈接制度

藥品專利鏈接制度可以解決仿制藥與原研藥存在的專利糾紛，降低首仿藥涉嫌專利侵權的可能性，加快首仿藥在市場上的推廣和銷售。藥品專利鏈接制度中最重要的內容是要求首仿藥申請人在提交ANDA時必須向美國FDA遞交一份橙皮書所列參比原研藥的專利申明書，該專利申明書主要說明原研藥的專利將在何時過期，以及申請人不會在該專利到期前尋求上市[10]。

1.6 仿制藥替代制度

仿制藥替代制度應用于美國Medicaid計劃（這是一項由美國聯邦政府和各州政府共同管理、專門針對中低收入人群醫療費用進行補償的公共醫療保險計劃，受益人先接受經濟調查，符合標準的在提出申請3個月后即可享受該保險計劃的補償費用[11]）中的藥品供應采購、醫保目錄管理、支付補償、藥品使用等各個重要環節。首仿藥作為第一個面向市場的仿制藥，占據著藥品流通領域最重要的位置。美國對原研藥和仿制藥均采取自由定價模式，通過協調制藥企業、醫療機構、零售藥房和患者的各方利益，以期望達到促進仿制藥替代原研藥、節省藥品支出的政策目標。正是由于美國公共醫保系統采用仿制藥替代制度，從而提高了仿制藥使用率[12]。仿制藥替代制度保證了仿制藥的市場占有率，有效降低了醫保費用總支出。有報道指出，Medicaid計劃中原研藥的平均價格為195.54美元，而仿制藥的平均價格不到原研藥的1/9，僅為20.61美元[13]。

2 我國首仿藥發展現狀及相關制度分析

2.1 我國首仿藥發展現狀

國際上仿制藥的平均利潤達到40%～60%，然而我國仿制藥的平均利潤只有5%～10%，相比于國外成熟的發展模式，我國還處于低水平的重復仿制階段[14]。全球百強制藥企業中，有3家我國本土藥企上榜，分別是海正藥業、國藥集團、上海醫藥，分列第60、78、92位，年銷售額分別為14.08億、10.05億、9.22億美元，總體來看我國制藥企業的全球排名仍較為落后[11]。公開數據顯示，2012-2016年這5年間，全球有631個專利藥專利到期，被稱為“專利懸崖”[15]。目前在我國，雖然不少原研藥早已過了專利保護期，但其價格仍比相應仿制藥高很多，仿制藥與原研藥之間存在巨大的價格差異[16]。

隨著我國醫藥衛生體制改革不斷深化，各省份已全面開展藥品集中招標采購工作，部分地區的藥品招標采購方案已經明確了首仿藥的定義和質量層次劃分的依據，表明各地已經開始接受并逐步將首仿藥納入集中招標采購體系當中。目前我國已有多個地區將首仿藥明確納入競價分組體系，說明首仿藥在競價分組設置中占有非常重要的地位[17]。

2.2 我國首仿藥相關制度

我國在藥品評審方面的現行法規是2013年修訂的《藥品注冊管理方法》，近年來，我國又相繼出臺一系列政策文件，在定價、審評等方面鼓勵首仿藥的發展。2010年出臺的《藥品價格管理辦法（征求意見稿）》中規定，“在專利藥品保護期結束后，自國內第一家企業生產的仿制藥品上市起5年內，前3個仿制藥品的政府指導價以被仿制藥品政府指導價為基礎，依次遞減10%制定。被仿制藥品在國內沒有上市銷售的，以第1個仿制藥品的定價成本為基礎制定政府指導價，第2～3個仿制藥品的政府指導價，以此為基礎依次遞減10%”。為加快首仿藥的審批注冊，2015年國務院出臺《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（國發〔2015〕44號），規定對于應對嚴重公共衛生難題和重大疑難疾病的創新藥和首仿藥可進行優先審評審批后進入市場。2016年7月，國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心發布《“首仿”品種實行優先審評評定的基本原則》，并公示擬優先審評“首仿”的22個品種，將首仿藥的申報注冊納入優先審評范疇，大大加速了首仿藥的上市進程。2017年，國家食品藥品監督管理總局發布《關于仿制藥質量和療效一致性評價工作有關事項的公告》（2017年第100號），將所附289個原研藥品種及其生產企業列成清單向社會公布，供仿制藥生產企業選擇參比藥物時參考。然而，在我國首仿藥目前僅在定價、注冊、審批方面有部分零散規定，尚缺乏完整的首仿藥配套制度。中美兩國首仿藥發展現狀及相關制度對比見表1。

由表1可見，對于首仿藥的定位（如定義），我國還需要一個明確的官方認定，清晰明確的首仿藥定義是首仿藥發展的前提條件，定義不明晰將導致各地相關政策施行有差異，影響我國首仿藥的整體發展，無法真正改善我國首仿藥的可獲得性。其次，我國雖然規定了加快對首仿藥的注冊審批程序，但藥品審批程序煩瑣復雜，且未明確規定審批時間，首仿藥的審批遲緩一定程度上限制了其發展。再次，在藥品流通方面，對首仿藥納入醫保藥品目錄的相關問題仍缺乏政策支持，也使其采購與使用受到了限制。

為進一步促進我國首仿藥的發展，2016年國務院發布的《國務院辦公廳關于促進醫藥產業健康發展的指導意見》（國辦發〔2016〕11號）中強調，要加強技術創新，加強原研藥、首仿藥、中藥、新型制劑、高端醫療器械等創新能力建設。但是，目前我國制藥企業生產首仿藥的積極性仍然不高，其主要原因是我國藥品供應鏈環節多，參與主體龐大復雜，首仿藥相關政策及制度碎片化，導致生產企業市場預期風險過高。因此，有必要參考首仿藥制度相對健全的美國，建立適合我國的首仿藥制度，促進我國發展高水平仿制藥，從而有利于醫藥產業的健康發展。

3 美國首仿藥制度對我國的啟示

美國有其獨特的政治、社會、經濟和衛生背景，我國完全照搬復制美國首仿藥相關制度并不現實，但其成功經驗仍然值得我國學習。

3.1 明確首仿藥的定義

首仿藥定義的界定是完善首仿藥相關制度的前提，相比于美國明確的首仿藥定義，我國尚未在國家層面給出完整通用的首仿藥定義，其定義既需要符合我國國情，又需要借鑒美國完善的首仿藥制度。值得注意的是，在明確首仿藥定義之前，應先對專利藥范圍作出界定，以確定首仿藥是從化學藥分類角度還是從境內外角度進行界定。

3.2 簡化首仿藥的注冊審批

簡化注冊審批程序、建立快速審評通道是實現首仿藥快速上市的重要保障。目前，我國仿制藥審評中臨床驗證性試驗還需要國家藥品監督管理部門批準，而美國ANDA制度不要求仿制藥申請人重復提交原研藥廠商已提交的臨床前資料和臨床資料來確定藥品安全性和有效性，只需要提交申請藥品與參比藥物的對比研究結果，以證明兩者活性成分、劑型、規格、代謝途徑、標簽和適應證完全相同，表明兩者生物等效即可。而我國目前的審批模式限制了仿制藥的審評效率，導致仿制藥審評周期很長，不利于我國首仿藥的發展。

3.3 建立首仿藥的數據保護制度

建立首仿藥的數據保護制度，有助于保障首仿藥生產企業的利益。適當的保護政策是對生產企業研發首仿藥最有力的支持，而我國目前尚未建立有關首仿藥的數據保護制度，生產企業也缺乏對首仿藥的研發熱情。而按照美國首仿藥市場獨占制度的規定，首仿藥可獲得180天的市場獨占權的前提是對創新藥的專利挑戰成功。因此，建議我國出臺相關政策時也應對專利挑戰成功的首仿藥和專利結束后的首仿藥給予區別對待[18]。

3.4 保障首仿藥的流通使用

我國藥品流通以招標采購模式為主，首仿藥即使上市了，如果不在招標周期內，需等待下一輪招標才能進入醫院，可能會錯失寶貴的市場先機；如果等到下一輪招標，面對眾多相同的仿制藥，首仿藥將完全喪失優勢[19]。我國大部分地區藥品招標采購競價模式采用競價分組（質量分層）模式，即將同品種藥品按其質量差異劃分為不同類別進行競價比較，僅有部分地區將首仿藥這一質量分層因素考慮在內，這種局面使得首仿藥無法與原研藥在同一規則下公平競爭，缺乏與原研藥的價格競爭優勢，導致企業喪失首仿藥的研發積極性。因此，我國應充分支持首仿藥的發展，促進醫藥市場的公平競爭，在藥品集中采購的過程中充分考慮首仿藥這一質量分層因素。

此外，促進首仿藥的臨床使用是完善首仿藥市場的最終環節。美國通過醫保系統的仿制藥替代制度，可以直接促進仿制藥的臨床使用，成功地激勵首仿藥的發展。在我國，若能保障首仿藥順利進入醫保藥品目錄，或者提升其醫保報銷比例，將有利于激勵生產企業對首仿藥的注冊申請，對首仿藥的發展可起到促進作用。

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（收稿日期：2018-03-09 修回日期：2018-10-06）

（編輯：孫 冰）