不同載藥形式的肉桂油對馬錢子總堿中馬錢子堿和士的寧體外透皮吸收的影響

王艷宏 張群躍 齊笑 趙雪琪 李永吉 關楓

中圖分類號 R283.6；R969.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）23-3184-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.23.04

摘 要 目的：研究不同載藥形式的肉桂油對馬錢子總堿中馬錢子堿和士的寧體外透皮吸收的影響。方法：以大鼠離體皮膚為實驗材料，采用Franz擴散池法，以高效液相色譜法（HPLC）測定馬錢子總堿中馬錢子堿和士的寧48 h的累積滲透量（Q48 h）、穩態滲透速率常數（Jss）、增滲倍數（ER）和累積透過率（T），考察不同載藥形式（溶液、微乳、脂質體、傳遞體、醇傳遞體）的肉桂油對馬錢子總堿中馬錢子堿和士的寧體外透皮吸收的影響，并以不加肉桂油的馬錢子總堿為對照進行比較。結果：肉桂油以溶液、微乳、脂質體、傳遞體和醇傳遞體不同載藥形式入藥后馬錢子堿的Q48 h分別為（334.44±7.65）、（265.33±7.54）、（249.12±6.60）、（202.24±24.55）、（274.30±17.12） μg/cm2；Jss分別為25.07、21.62、19.73、17.31、24.86 μg/（cm2·h），ER分別為5.2、4.5、4.1、3.6、5.1，T分別為55.12%、43.73%、41.06%、33.33%、45.22%；士的寧的Q48 h分別為（395.37±2.90）、（285.13±6.69）、（298.26±12.54）、（272.26±13.32）、（338.70±9.41） μg/cm2；Jss分別為32.91、23.80、26.04、22.76、29.26 μg/（cm2·h），ER分別為2.0、1.5、1.6、1.4、1.8，T分別為25.54%、18.42%、19.27%、17.59%、21.88%。與不加肉桂油比較，加入肉桂油能明顯增加馬錢子總堿中士的寧和馬錢子堿的Q48 h（P<0.05）。結論：不同載藥形式的肉桂油均能促進馬錢子總堿中士的寧和馬錢子堿的透皮吸收，其中以溶液形式最明顯。

關鍵詞 馬錢子總堿；士的寧；馬錢子堿；肉桂油；透皮吸收；不同載藥形式

ABSTRACT OBJECTIVE： To study the effects of cinnamon oil in different drug-loaded forms on the transdermal absorption in vitro of strychnine and brucine in total alkaloids from Strychni nux-vomica. METHODS： Taking isolated skin of rats as experimental material， Franz diffusion cell was adopted. HPLC method was adopted for 48 h cumulative permeation quantity （Q48 h）， permeation rate costant （Jss）， enhancement ratio （ER） and cumulative permeation rate （T） of strychnine and brucine in total alkaloids from S. nux-vomica. The effects of cinnamon oil in different drug-loaded forms （solution， microemulsion， liposome， transfersome and alcohol transfersome agent） on transdermal absorption of strychnine and brucine in total alkaloids from S. nux-vomica were investigated and also compared with total alkaloids from S. nux-vomica without cinnamon oil. RESULTS： Q48 h of strychnine in forms of solution， microemulsion， liposomes， transfersome and alcohol transfersome were 334.44±7.65， 265.33±7.54， 249.12±6.60， 202.24±24.55， 274.30±17.12 μg/cm2， and Jss of were them 25.07， 21.62， 19.73， 17.31， 24.86 μg/（cm2·h）， respectively； ER were 5.2， 4.5， 4.1， 3.6， 5.1， respectively； T were 55.12%， 43.73%， 41.06%， 33.33%， 45.22%. Q48 h of brucine were 395.37±2.90， 285.13±6.69， 298.26±12.54， 272.26±13.32， 338.70±9.41 μg/cm2， and Jss of brucine were 32.91， 23.80， 26.04， 22.76， 29.26 μg/（cm2·h）， respectively； ER were 2.0， 1.5， 1.6， 1.4， 1.8； T were 25.54%， 18.42%， 19.27%， 17.59%， 21.88%. Compared with without cinnamon oil， adding cinnamon oil could significantly increase the Q48 h of strychnine and brucine in total alkaloids of S. nux-vomica （P<0.05）. CONCLUSIONS： Cinnamon oil in different drug-loaded forms can improve the transdermal absorption of strychnine and brucine in the total alkali in S. nux-vomica， especially in solution form.

KEYWORDS Total alkaloids of Strychons nux-vomica； Strychnine； Brucine； Cinnamon oil； Transdermal absorption； Different drug-loaded forms

馬錢子又名番木鱉，為馬錢科植物馬錢（Strychons nux-vomica L.）的干燥成熟種子，具有通絡止痛、散結消腫之功效[1]。馬錢子總堿中的馬錢子堿和士的寧既是有效成分也是毒性成分[2]，但經皮給藥后血藥濃度平穩，可降低藥物毒性，故該給藥形式成為馬錢子制劑開發的熱點[3]。此外，馬錢子與其他藥材配伍使用也是較為常用的減毒方法之一[4-7]。肉桂油為樟科植物肉桂（Cinnamomum cassia Presl.）的干燥枝、葉經水蒸氣蒸餾提取的揮發油，是肉桂的主要成分，不僅具有補火助陽、引火歸元、散寒止痛、溫通經脈的功效，還具有促進藥物透皮吸收作用[8]。有研究報道，肉桂與馬錢子配伍，也可起到減毒增效的作用[9]，但由于肉桂油存在穩定性差、易散失的缺點[10]，而微乳、脂質體、傳遞體和醇傳遞體等載藥形式是目前已報道的、可有效促進藥物經皮滲透，且可改善揮發油穩定性的有效藥劑學方法[11-14]。本課題組擬探討肉桂油對經皮給藥的馬錢子總堿減毒增效的影響，課題組前期已經建立了馬錢子總堿體外透皮試驗方法[15]，并分別優化了肉桂油微乳、脂質體、傳遞體和醇傳遞體的處方和制備工藝。本文在此基礎上，考察了不同載藥形式的肉桂油對馬錢子總堿中馬錢子堿和士的寧體外透皮吸收的影響，以期為揮發油在經皮給藥系統中的應用及馬錢子經皮給藥的研究積累實驗數據。

1 材料

1.1 儀器

LC-20AT型高效液相色譜（HPLC）儀，包括SPD- M20A型二極管陣列檢測器和SIL-20A型自動進樣器（日本島津公司）；FA-2004型電子分析天平（上海恒科技有限公司）；VCX750型超聲波細胞粉碎機（美國Sonics公司，功率：750 W）；MSE-1600型Franz擴散池、HC-188型透皮吸收實驗儀（天津市正通科技有限公司）；SHE-Ⅲ型循環水式多用真空泵（鄭州長城科工貿有限公司）；EYELA型旋轉蒸發儀（上海愛朗儀器有限公司）；DF-101型磁力攪拌器（鄭州長城科工貿有限公司）。

1.2 藥品與試劑

馬錢子藥材購自哈爾濱市盛泰中藥飲片廠（批號：20090165），經黑龍江中醫藥大學藥學院孫慧峰教授鑒定為馬錢科植物馬錢Strychnos nux-vomica L.的干燥成熟種子；肉桂油（廣西平南縣六陳鎮桂油廠，批號：170508，純度：≥98%）；馬錢子堿、士的寧對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號：B25064、B25079，純度：均≥98%）；脫氧膽酸鈉（北京奧博星生物技術有限責任公司，分析純）；15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯（德國Basf公司，分析純）；大豆卵磷脂（德國Lipoid公司）；膽固醇（上?；菔郎噭┯邢薰荆?；甲醇為色譜純，其他試劑均為分析純，水為娃哈哈純凈水。

1.3 動物

清潔級SD大鼠，♀♂兼用，體質量（200±20） g，由黑龍江中醫藥大學實驗動物中心提供，實驗動物生產許可證號為SCXK（黑）2013-004。在本實驗室常規飼養，飲用自來水，飼以標準大鼠飼料。本實驗經黑龍江中醫藥大學實驗動物管理和使用委員會審核，符合科技部《關于善待實驗動物的指導性意見》（2006）的相關規定，實驗動物倫理審查批準編號為DWLL20151108001。

2 方法與結果

2.1 樣品的制備

2.1.1 馬錢子總堿 參考前期研究方法[15]，取馬錢子藥材，加入6倍量的50%乙醇（無水乙醇配制成體積分數為50%，緩慢滴加濃鹽酸，不斷攪拌，調節pH至5）回流提取3次，每次2 h，合并濾液，減壓回收至無醇味，調節pH至10，三氯甲烷萃取4次，合并萃取液，減壓回收至干，得馬錢子堿和士的寧的含量分別為27.66%、62.78%的馬錢子總堿。

2.1.2 肉桂油微乳 采用傳統的加水滴定法制備，處方比例為15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯-乙醇-肉桂油2 ∶ 1 ∶ 1（V/V/V）。精密量取15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯和乙醇混合加入肉桂油中，25 ℃條件下，攪拌均勻，過0.45 μm微孔濾膜，得油相；將適量的水相緩慢加入油相中，1 000 r/min攪拌20 min，置于超聲波細胞粉碎機中，以功率750 W間歇冰浴超聲10 min，得平均粒徑為12.7 nm、多分散指數（PDI）為0.043的肉桂油微乳。

2.1.3 肉桂油傳遞體 采用薄膜分散法。處方比例為大豆卵磷脂-膽固醇-肉桂油-去氧膽酸鈉3 ∶ 1 ∶ 1 ∶ 0.5 （V/V/V/V）。精密稱取大豆卵磷脂、膽固醇、肉桂油于茄形瓶中，加適量三氯甲烷使其溶解，50 ℃水浴減壓旋轉蒸發使之在燒瓶壁上形成一層透明的薄膜；另將去氧膽酸鈉加入磷酸鹽緩沖液（PBS）中，得水化液，緩慢注入茄形瓶中，振蕩，使薄膜融化在水化液里，置于超聲波細胞粉碎機中，以功率750 W間歇冰浴超聲處理10 min，過0.22 μm微孔濾膜，得有淡藍色乳光的透明或半透明液體，得平均粒徑為121.4 nm、PDI為0.156的肉桂油傳遞體。

2.1.4 肉桂油脂質體 采用薄膜分散法。處方比例為大豆卵磷脂-膽固醇-肉桂油3 ∶ 1 ∶ 1（V/V/V）。精密稱取大豆卵磷脂、膽固醇、肉桂油于茄形瓶中，加適量三氯甲烷溶解，50 ℃水浴減壓旋轉蒸發使之在燒瓶壁上形成一層透明的薄膜，PBS水化液緩慢注入茄形瓶，振蕩，使薄膜融化在水化液里，置于超聲波細胞粉碎機中，以功率750 W間歇冰浴超聲處理10 min，過0.22 μm微孔濾膜，得平均粒徑為103.2 nm、PDI為0.232的有淡藍色乳光的透明或半透明液體。

2.1.5 肉桂油醇傳遞體 采用薄膜分散法。處方比例為大豆卵磷脂-膽固醇-肉桂油-去氧膽酸鈉3 ∶ 1 ∶ 1 ∶ 0.5（V/V/V/V）。精密稱取大豆卵磷脂、膽固醇、肉桂油于茄形瓶中，加適量三氯甲烷溶解，50 ℃水浴減壓旋蒸使之在茄形瓶壁上形成一層透明的薄膜，將去氧膽酸鈉加入7%乙醇水化液中，緩慢注入茄形瓶，振蕩，使薄膜融化在水化液里，置于超聲波細胞粉碎機中，以功率750 W間歇冰浴超聲處理10 min，過0.22 μm微孔濾膜，得平均粒徑為95.6 nm、PDI為0.143的有淡藍色乳光的透明或半透明液體。

2.2 馬錢子堿和士的寧含量分析方法的建立

2.2.1 色譜條件 色譜柱為Diamonsil C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相為甲醇-水（24 ∶ 76，V/V，含1.04%冰乙酸和0.15%三乙胺）；檢測波長為254 nm；流速為1.0 mL/min；柱溫為30 ℃；進樣量為10 μL。

2.2.2 專屬性 精密稱取馬錢子堿、士的寧對照品適量，加三氯甲烷溶解并定容至10 mL量瓶中，制得每1 mL含馬錢子堿100 μg和士的寧120 μg的混合對照品溶液。取混合對照品溶液、肉桂油微乳8 h樣品接收液、空白肉桂油接收液、空白微乳接收液、空白脂質體接收液、空白傳遞體接收液、空白醇傳遞體接收液，按“2.2.1”項下色譜條件進樣分析，考察方法色譜系統適用性。結果顯示，在該色譜條件下，馬錢子堿的保留時間為 10.11 min 左右，士的寧的保留時間為12.53 min左右，各樣品峰之間及與相鄰峰之間分離度均大于1.5，基質和肉桂油對馬錢子堿和士的寧的測定無干擾，色譜圖見圖1。

2.2.3 線性關系 精密稱取馬錢子堿、士的寧對照品適量，加三氯甲烷溶解并定容至10 mL量瓶中，制得每1 mL含馬錢子堿100 μg和士的寧120 μg的混合對照品溶液。精密移取該混合對照品溶液0.1、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、10.0 mL，分別置于10 mL量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻。分別精密吸取10 μL注入色譜儀，記錄峰面積，以對照品質量濃度為橫坐標（x）、峰面積為縱坐標（y）進行回歸分析。得馬錢子堿、士的寧的回歸方程分別為y=11 263x-4 195.8（r=0.999 7）、y=23 070x+ 11 313（r=0.999 8），線性范圍分別為1.0～100.0、1.2～120.0 μg/mL。馬錢子堿和士的寧的定量限均為1.0 μg/mL，檢測限分別為0.15、0.1 μg/mL。

2.2.4 精密度 取同一混合對照品溶液（馬錢子堿、士的寧質量濃度分別為100、120 μg /mL），按“2.2.1”項下色譜條件連續進樣測定6次，記錄峰面積。結果顯示，馬錢子堿和士的寧峰面積的RSD分別為0.42%、0.27%（n=6），表明儀器精密度良好。

2.2.5 重復性 取同一接收池中24 h的馬錢子總堿肉桂油微乳接收液6份，分別按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。結果顯示，馬錢子堿和士的寧峰面積的RSD分別為0.61%、0.34%（n=6），表明該方法重復性良好。

2.2.6 穩定性 取同一個馬錢子總堿肉桂油微乳的接收液，室溫條件下分別于2、4、6、8、10、12 h，按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。結果顯示，馬錢子堿和士的寧峰面積的RSD分別為1.58%、1.32%（n=6），表明接收液在12 h內相對穩定。

2.2.7 準確度 精密吸取已知質量濃度肉桂油微乳的接收液（馬錢子堿28.80 μg/mL、士的寧18.01 μg/mL），分別加入低、中、高3個質量濃度馬錢子堿和士的寧的混合對照品溶液（馬錢子堿23.04、28.80、34.56 μg/mL，士的寧14.41、18.01、21.62 μg/mL），按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，計算回收率。結果顯示，馬錢子堿和士的寧的平均回收率分別為104.15%、101.75%，RSD分別為0.28%、0.29%（n=9）。

2.3 體外透皮吸收試驗

2.3.1 鼠皮的處理 大鼠于取皮前處死，取背部皮膚，注意不損傷皮膚角質層，用生理鹽水反復沖洗干凈，仔細剝去皮下黏膜及脂肪組織，置于生理鹽水中，冷凍備用，試驗前自然解凍并檢查鼠皮完整性。

2.3.2 供試液與接收液的制備 將肉桂油制備成含藥量均為0.15 mg/mL的肉桂油溶液[丙二醇-蒸餾水（80 ∶ 20）溶劑系統配制]、微乳、脂質體、傳遞體及醇傳遞體。精密稱取馬錢子總堿5 mg，與上述肉桂油溶液、微乳、脂質體、傳遞體及醇傳遞體混合，制備成供試液，另設置不加入肉桂油的馬錢子總堿為對照（溶劑為肉桂油溶液的溶劑系統），各供試液中馬錢子堿和士的寧的質量濃度分別為0.635、1.62 mg/mL。為提高馬錢子總堿的溶解度，選擇含20%乙醇的生理鹽水為接收液[16-17]。

2.3.3 試驗方法 將鼠皮固定在改良的Franz擴散池上，剪去多余皮膚，使皮膚表面面向供給室，用彈簧夾固定，有效擴散面積為3.14 cm2，接收池體積5 mL，皮膚里層與接收液剛好接觸。供給室中分別加入“2.3.2”項下各供試液，使液面與鼠皮充分接觸。在接收池中放入磁力攪拌子和接收液，水浴溫度為（37±0.5） ℃，磁力攪拌轉速為300 r/min。試驗過程中注意避光，分別于1、2、4、6、8、10、12、24、48 h從接收室中吸取全部接收液，隨即補充等體積的新鮮接收液，每次吸取的接收液，低溫旋干，加甲醇1 mL復溶，過0.22 μm微孔濾膜后，按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。根據回歸方程計算指標成分的質量濃度，計算累積透過量（Q）。

Q=（cnV+[∑][i=1][n-1]ciVi）/A

式中，A為有效經皮吸收面積，V為接收液體積，Vi為第i（i≤n-1）個取樣點的取樣體積，cn為第n個取樣點所測接收液中的藥物濃度，ci為第i（i≤n-1）個取樣點所測接收液中的藥物質量濃度。以不同時間點的Q對時間（t）繪制藥物累積滲透曲線，并進行線性回歸，其斜率為藥物的透皮速率常數，即穩態滲透速率常數（Jss）。按公式計算藥物的滲透系數（KP=Jss/c，c為供給池中藥物質量濃度）、增滲倍數（ER=Jss/Jss對照）、累積透過率（T=Qn×A/QT，其中QT為供給液中總藥量，Qn為累積透過總量）。

2.3.4 試驗結果 不同載藥形式的肉桂油后馬錢子總堿中馬錢子堿、士的寧Q值見圖2。

由圖2可知，加入不同載藥形式的肉桂油后馬錢子堿、士的寧Q48 h值大小排序為溶液>醇傳遞體>微乳>脂質體>傳遞體>對照（不加）、溶液>醇傳遞體>脂質體>微乳>傳遞體>對照。由Qn-t曲線可知，24 h后的Q增加趨于平緩，因此選擇前24 h的數據計算的Jss和ER進行t檢驗。加入不同載藥形式的肉桂油后馬錢子總堿中馬錢子堿、士的寧體外透皮吸收各指標測定結果見表1、表2。

由表1、表2可知，與不加肉桂油比較，加入肉桂油能明顯增加馬錢子總堿中士的寧和馬錢子堿的Q48 h（P<0.05），肉桂油對馬錢子堿的影響明顯高于士的寧，加入方式對兩種成分的ER的影響一致，總體上看，馬錢子堿的Jss<士的寧，ER>士的寧，其中馬錢子堿、士的寧Jss值大小排序為溶液>醇傳遞體>微乳>脂質體>傳遞體>對照（不加）、溶液>醇傳遞體>脂質體>微乳>傳遞體>對照；ER值大小排序為溶液>醇傳遞體>微乳>脂質體>傳遞體、溶液>醇傳遞體>脂質體>微乳>傳遞體。在醇傳遞體、脂質體、微乳、傳遞體4種載藥形式中，醇傳遞體對馬錢子堿和士的寧的促滲效果最佳，對馬錢子堿的促滲效果明顯優于士的寧。

3 討論

查閱2015年版《中國藥典》（一部）[1]得知，測定馬錢子堿和士的寧的流動相分別為乙腈-0.01 mol/L庚烷磺酸鈉與0.02 mol/L磷酸二氫鉀的等量混合溶液（用10%磷酸調節pH至2.8）（21 ∶ 79，V/V），此流動相對色譜柱耐酸性要求較高，且配制難度大、成本較高。本文參考文獻方法[16]，并進行改進，最終選擇甲醇-水（24 ∶ 76，V/V，含1.04%冰乙酸和0.15%三乙胺）為流動相。結果顯示，馬錢子堿和士的寧色譜峰與其他峰可達到基線分離，保留時間在11 min左右，肉桂油及基質對馬錢子堿和士的寧的定量測定無干擾，并確定此為最后的流動相。

一般在進行體外透皮吸收試驗時，選擇的接收液應對藥物具有較好的溶解能力，常用的接受液有磷酸鹽緩沖液、生理鹽水、純化水等，對于水溶性差的藥物則常常會添加一些非生理性成分（如乙醇、聚乙二醇、丙二醇等），以增大藥物的溶解度，本試驗采用較為常用的20%乙醇生理鹽水作為接收液[16-17]。

中藥揮發油的促透作用越來越受到國內外學者的關注[18]。本試驗結果表明，不論何種載藥形式（溶液、微乳、脂質體、傳遞體和醇傳遞體）的肉桂油，其對士的寧、馬錢子堿體外透皮均有較顯著的促滲效果，其中以醇傳遞體和肉桂油溶液直接加入促滲效果最佳。肉桂油對2種成分的促滲效果存在差異，對馬錢子堿的促滲效果優于士的寧。士的寧是馬錢子總生物堿中毒性最強的成分，且藥理作用不及馬錢子堿，故若減少馬錢子總堿中士的寧的透過量，則可大大降低馬錢子總堿的毒性，同時對其藥理活性影響較小，進而提高了其臨床用藥的安全性[19]。

肉桂油醇傳遞體促透效果好，醇傳遞體不僅具有高度變形性、高度親水性、高度滲透性，同時還含有高濃度的乙醇，改變了角質層脂質分子的緊密排列，增強了脂質流動性，更有利于藥物透過紊亂的角質層。直接加入法雖然效果好，但揮發油存在穩定性差、易揮發、保留量不理想的缺點，故本文考察了不同載藥形式的肉桂油對馬錢子總堿的影響。綜上所述，本研究可為揮發油在經皮給藥系統中的應用及馬錢子經皮給藥研究提供參考。

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（收稿日期：2018-06-21 修回日期：2018-08-11）

（編輯：鄒麗娟）