骨關節炎中軟骨細胞外基質變化的作用

曹雪輝 劉寧 綜述

關鍵詞：骨關節炎；軟骨細胞；細胞外基質；間充質干細胞

骨關節炎（OA）是一種退行性關節疾病，其影響關節周圍的各種組織，例如關節軟骨，軟骨下骨，滑膜和韌帶。軟骨是OA受累的主要組織，軟骨細胞是組織中唯一的細胞成分。多種因素影響OA的發生和發展。在OA的進展期間，軟骨的細胞外基質（ECM）在炎性條件下由軟骨細胞主動重塑。同時，ECM的這種改變影響軟骨細胞的生物力學環境，這進一步推動了在炎癥存在的情況下OA的進展。

1、骨關節炎中細胞外基質合成的變化

OA的進展可以通過ECM的組成和結構的變化來表征。天然，健康的軟骨基質主要由II型膠原組成，其為組織提供拉伸支撐。聚集蛋白聚糖是一種帶負電的蛋白多糖，可吸引水分子，在負載下提供軟骨抗壓和減震能力。已經表明，在OA期間，聚集蛋白聚糖含量降低，而膠原蛋白含量增加。ECM成分的這種變化使組織易于發生機械損傷。

在OA的初始階段，增殖性軟骨細胞形成簇以適應不斷變化的微環境。已經顯示在大鼠模型中OA開始時聚集蛋白聚糖基因表達顯著下調，并且該發現與在具有正常外觀的人OA樣品中觀察到的顯著低的蛋白多糖合成一致。在OA中以非聚集形式存在的聚集蛋白聚糖的變化會發生變化，從而影響基質的滲透性和機械順應性。降低的蛋白多糖含量減弱了軟骨的抗壓縮性，因此當暴露于機械應力時容易使組織損傷。

2、炎癥誘導的骨關節炎細胞外基質變化

軟骨中的ECM變化可歸因于OA進展期間的多種因素。其中，炎癥起著積極作用，影響ECM的數量和質量。機械損壞和/或與年齡相關的磨損/撕裂被認為在關節周圍的所有組織中觸發系統性炎癥反應，包括關節軟骨，滑膜，軟骨下骨和韌帶。軟骨細胞是存在于軟骨中的唯一細胞類型，其響應于這種炎性病癥并最終導致軟骨ECM的降解。MIA誘導的關節炎的動物模型顯示炎癥基因的順序上調與OA的整個進展中的所有水平的軟骨損傷相關。隨著軟骨損傷的嚴重程度的進展，這些上調的炎癥基因主要通過NF-κB信號傳導途徑形成正反饋環。事實上，觀察到人關節炎軟骨中的軟骨細胞也組成性地表現出NF-κB活性升高。導致OA中分解代謝過程的因素包括白細胞介素1（IL-1），組織壞死因子-α（TNF-α），IL-12，IL-15和各種相關的趨化因子。這些炎癥因子被證明可顯著增加基質降解蛋白的表達，包括基質金屬蛋白酶（MMPs）（即MMP-1和MMP-13）和各種類型的去整合素和金屬蛋白酶與血小板反應蛋白1型基序（ADAMTS）（即ADAMTS 1，4，5）。例如，隨著MMP-13表達的增加，觀察到細胞聚集的增加，這是OA早期軟骨細胞的典型形態特征。晚期糖基化終產物（RAGE）的受體，其在OA關節軟骨細胞中增加，也顯示出刺激MAP激酶和NF-κB活性，這反過來又增加了MMP-13的產生并增加了MMP-13的分解代謝?；|降解蛋白的退化活性由一氧化氮（NO）水平升高而加劇，這種分子也被軟骨細胞中的炎癥蛋白上調。NO，由NF-κB的轉錄活性上調，通過產生氧化環境使慢性炎癥持續存在，增強基質降解并介導軟骨細胞凋亡。在OA的犬模型中，NO抑制劑的使用減少了軟骨的退行性變化，從而可證明這種變化在OA進展中的關鍵作用。

3、細胞外基質變化對關節軟骨細胞的影響

在存在炎癥的情況下，ECM改變的微環境進一步促進軟骨細胞的分解代謝，最終導致軟骨破壞。由于基質周轉不平衡，基質降解較大，因此軟骨的機械性能在OA的進展過程中會發生動態變化。由于ECM變化導致的局部基質增加或減少似乎抑制了軟骨細胞活性。最近的研究表明，軟骨細胞感知基質的結構，并通過改變它們的表型來反應變化，從而導致產生不同類型的ECM。已顯示出最佳結果可促進更多的SOX9，COL2A1和軟骨細胞中的聚集蛋白聚糖基因表達，并且在該結構之上或之下誘導細胞向纖維軟骨細胞表型方向分化。已證明基質結構對調節軟骨形成表型的作用是通過調節TGF-β而實現的。此外，軟骨細胞的機械敏感性可以解釋這樣的事實。

4、細胞外基質變化對間充質干細胞軟骨細胞分化的影響

ECM組成的變化也會影響MSC的分化。隨著OA的進展，病變軟骨細胞開始產生I型膠原蛋白而不是II型膠原蛋白。這種變化可以影響隨后的MSCs軟骨形成，因為與I型膠原蛋白相比，II型膠原蛋白通過調節細胞形狀有利于軟骨形成誘導。已證明II型膠原蛋白通過α1整合素介導的Rho A/Rock信號通路促進更圓潤的細胞形狀，類似于健康軟骨中的天然軟骨細胞。此外，ECM的機械變化通過調節細胞形態來改變MSCs的軟骨形成。較軟的機械環境增強了MSC的軟骨形成。類似地，有研究表明，無論初始細胞接種密度如何，人間充質干細胞都會在這樣的凝膠上分化為軟骨細胞表型。該研究強調了細胞-基質在MSCs的軟骨形成分化中相互作用的重要性。

5、小結與展望

OA中，由于慢性炎癥和微環境的改變，使軟骨細胞將其表型改變為更肥大的細胞，導致軟骨細胞ECM的改變。ECM中的這些變化與炎癥下的軟骨基質降解相結合，進一步加速了退化過程，導致生物力學條件的改變，這擾亂了關節中的周圍組織。ECM發生了變化，在存在炎癥的同時，還會對MSCs的軟骨形成分化產生負面影響，限制軟骨的自我再生?？傊?，了解OA中ECM變化的作用，將來更好研究OA病理發展有著重要的意義。

作者簡介：

[1]曹雪輝，男，漢族，1992.09，河北張家口人，碩士，醫師，研究方向：骨關節炎

[2]劉寧，男，漢族，1990.04，河北唐山人，碩士，醫師，研究方向：骨關節炎