瑞舒伐他汀聯合美托洛爾緩釋片對慢性心力衰竭患者的療效及其血清因子的影響*

王太昊 董磊崔曉燕 田徐露

(1.海南省人民醫院保健中心，海南 海口 570311；2.同濟大學附屬同濟醫院心內科，上海 200333)

慢性心力衰竭是臨床上常見的心內科疾病，由于心肌病、心肌梗死、血流動力學負荷過重所致的心肌損傷，引發心肌結構、功能出現異常，患者多以心功能不全、外周血流分布異常、神經內分泌激活等為主要臨床表現[1]。該病所致的病死率極高，嚴重影響人體生命健康[2]。β 受體阻滯劑是治療心衰的常用藥物，其中美托洛爾緩釋片作為選擇性β1受體阻滯劑，其可通過對交感神經產生抑制作用、調節β受體及腎素血管緊張素系統等作用，達到治療心衰的效果[3]。有醫學研究者發現，他汀類藥物具有抗炎、抗氧化應激、調脂、改善神經液等多種效果，并逐漸開始在慢性心力衰竭患者中開展應用[4]。近年來，國內外均有學者指出，在慢性心力衰竭的發生、發展過程中，血清內皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)、血管內皮生長因子(VEGF)、C反應蛋白(CRP)發揮著重要的作用，通過對其變化的觀察有助于進一步評價治療效果及預后[5-6]。本研究旨在探討慢性心力衰竭患者中應用瑞舒伐他汀聯合美托洛爾緩釋片的治療優勢，并觀察其對血清ET-1、NO、VEGF、CRP的影響，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月～2017年1月我院接診的92例慢性心力衰竭患者，以隨機數表法分為觀察組和對照組，每組各46例。觀察組男25例，女21例；年齡43～69歲，平均(56.38±3.12)歲；病程7個月～14年，平均(7.43±1.28)年；心功能分級Ⅱ級12例，Ⅲ級25例，Ⅳ級9例；基礎疾病：冠心病25例，高血壓心臟病11例，風濕性心臟病9例，擴張型心肌病1例。對照組男27例，女19例；年齡42～70歲，平均(56.47±3.06)歲；病程6個月～15年，平均(7.36±1.34)年；心功能分級Ⅱ級13例，Ⅲ級26例，Ⅳ級7例；基礎疾病：冠心病24例，高血壓心臟病13例，風濕性心臟病7例，擴張型心肌病2例。納入標準：①符合慢性心力衰竭診斷標準[7]。②病程≥6個月。③知情同意此次研究。排除標準：①急性心力衰竭。②先天性心臟病。③合并惡性腫瘤、內分泌系統、免疫系統、肝腎功能異常等疾病。④近期遭受過重大創傷、手術、感染等。⑤近期服用過他汀類藥物。⑥對試驗藥物過敏。研究已獲得我院倫理委員會批準實施，兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 兩組患者均給予血管擴張劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、洋地黃制劑、利尿劑、吸氧等常規治療；并針對基礎疾病給予相應的藥物治療。在此基礎上，對照組使用美托洛爾緩釋片(規格47.50mg，廠家：AstraZeneca AB，國藥準字J2010098)治療，起始劑量11.875mg，1次/d，之后根據耐受程度每2周增加11.875mg，1次/d，最大劑量不超過190mg/d。觀察組聯合瑞舒伐他汀(規格10mg，廠家：英國阿斯利康制藥有限公司，國藥準字J20120006)治療，劑量10mg/次，1次/d。均連續治療3個月。

1.3 觀察指標 于治療前后，評價以下結果：①血清因子：抽取患者4ml空腹靜脈血，使用放免法測定血清ET-1的表達(試劑盒購于301醫院東亞免疫技術研究所)，使用硝酸鹽還原酶法測定血清NO(試劑盒購于南京森貝伽生物科技有限公司)，使用酶聯免疫吸附法測定血清VEGF、CRP(試劑盒均購于北京市福瑞生物工程公司)。②心功能：患者采取左臥位，使用美國GE彩色多普勒二維超聲儀，探頭頻率為2.5MHz，，對左室舒張末期內徑(LVEDD)、左室收縮末期內徑(LVESD)以及左室射血分數(LVEF)進行測定。③6min步行距離：令患者站在一條50m的長廊上，記錄6min內來回行走距離。

1.4 療效評價標準[8]顯效：心力衰竭癥狀、體征得到基本控制，心功能等級為Ⅰ級；有效：心力衰竭癥狀、體征有所恢復，心功能改善程度≥2級，但未至Ⅰ級；無效：心力衰竭癥狀、體征以及心功能分級無明顯變化，甚至加重。以顯效+有效為總有效率。

2 結果

2.1 兩組患者血清ET-1、NO、VEGF、CRP比較 治療前，兩組血清ET-1、NO、VEGF、CRP比較差異無統計學意義(P>0.05)，兩組血清ET-1、CRP治療后較治療前均顯著降低，血清NO、VEGF較治療前顯著增加(P<0.05)；觀察組血清ET-1、CRP明顯比對照組低，血清NO、VEGF明顯高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者血清ET-1、NO、VEGF、CRP比較Table 1 Comparison of the serum ET-1, NO, VEGF and CRP between the two groups

注：與治療前比較，①P<0.05

2.2 兩組患者心功能比較 治療前，兩組LVEDD、LVESD、LVEF比較差異無統計學意義(P>0.05)；兩組LVEDD、LVESD治療后較治療前明顯降低，LVEF明顯升高(P<0.05)；觀察組LVEDD、LVESD明顯低于對照組，LVEF明顯比對照組高(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組患者6min步行距離比較 治療前，兩組6min步行距離比較無顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組6min步行距離較治療前明顯提高(P<0.05)；觀察組6min步行距離明顯長于對照組(P<0.05)，見表3。

表2 兩組患者心功能比較Table 2 Comparison of the heart function between the two groups

注：與治療前比較，①P<0.05

表3 兩組患者6min步行距離比較Table 3 Comparison of the 6min walking distance between the two groups

注：與治療前比較，①P<0.05

2.4 兩組患者臨床療效比較 觀察組臨床療效總有效率與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

3 討論

慢性心力衰竭發病機制較為復雜，多數學者認為其和內皮細胞損傷、炎癥細胞浸潤、血管壁退行性改變等存在著密切關系[9-10]。我國慢性心力衰竭5年內的病死率在20%～40%，在美國由于心血管疾病所致死的病例中，慢性心力衰竭超過30%，已嚴重影響到人們生活質量[11]。目前臨床上對于該病的常規治療主要包括血管擴張劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、洋地黃制劑、利尿劑等，但其效果仍欠佳。

表4 兩組患者臨床療效比較[n(×10-2)]Table 4 Comparison of the clinical efficacy between the two groups

美托洛爾的作用機制：①抑制交感神經張力，令兒茶酚胺的心臟毒性作用降低。②抑制神經激素的過度激活，降低血壓、緩解心臟后負荷劑心肌缺血、繼而改善心肌重構。③上調β受體密度，逆轉β受體的脫敏作用，切斷惡性循環并改善心功能。④通過對兒茶酚胺產生抑制作用，降低心室纖顫發作、猝死等發生率[12]。在使用美托洛爾后，對患者心功能、心室重塑的改善上具有積極意義[13-14]。他汀類藥物近年來也逐漸在心血管疾病中開始應用，其中瑞舒伐他汀不僅具有令人滿意的調脂效果，且有助于改善心肌能量代謝、修復損傷的心肌細胞。在常規內科治療基礎上，聯合瑞舒伐他汀后，患者血脂指標、心功能指標得到明顯改善[15]。我國陳巖等[16]研究也顯示，瑞舒伐他汀可通過抑制炎癥因子、抗氧化應激等作用，促進患者心功能的改善。

本研究結果顯示，聯合用藥患者的臨床療效明顯高于單獨使用美托洛爾，可能是兩藥聯合發揮相互協同作用，更有助于改善患者心功能及運動功能，提高臨床療效。

在慢性心力衰竭患者中，血管內皮功能的改變已受到較多學者重視，其中NO作為內皮衍生舒張因子，具有擴張血管、增加組織器官血流量等作用，且其有助于抑制血小板聚集和粘附、并抑制炎性細胞合成粘附分子，促進微循環的改善；而ET-1對NO的擴血管功能具有拮抗作用，可引發血管收縮痙攣，令組織器官缺血程度加重[17]。姚恩輝等[18]研究顯示，在心力衰竭患者中，血管內皮遭受到損傷，NO合成降低，ET-1合成增加，而此類該病會促使血管收縮痙攣、令組織缺血程度加重，繼而加劇心功能損傷。調節心力衰竭患者血清NO、ET-1的表達，有助于保護血管內皮功能[19]，改善心功能。VEGF作為內皮細胞特異性的促有絲分裂原，在促血管生成中發揮著重要的作用，其不僅可促使內皮組細胞的動員和增值，且可促進血管內膜修復，增加缺血組織新生血管數量，改善心肌重塑[20]。在慢性心力衰竭患者得到有效治療后，血清VEGF的表達明顯升高，在改善預后中具有積極意義[21]。CRP是種急性相反應蛋白，在機體發生炎癥反應時，其表達急劇升高，而在慢性心力衰竭的發生、發生中，炎癥反應貫穿著整個過程。故在慢性心力衰竭患者中，血清CRP表達明顯比健康人群高，且其可作為疾病發生的獨立危險因素[22-23]。

瑞舒伐他汀有助于修復血管內皮功能，調節血清ET-1、NO的表達，且具有明顯的抗炎效果，降低血清CRP、TNF-α、IL-6等炎癥因子的表達[24]。可通過增加血清VEGF的表達，增加內皮祖細胞的活性、遷移以及成管能力。顯示聯合用藥是使患者心功能改善更明顯的內在機制之一[24]。

4 結論

研究結果顯示，在慢性心力衰竭患者中使用瑞舒伐他汀聯合美托洛爾緩釋片效果顯著，該方式可明顯改善患者心功能，提高運動功能，其內在機制和有效調節血清ET-1、NO、VEGF、CRP的表達相關。