英夫利昔單抗治療肛瘺難愈性創面的效果觀察

凌怡庭 李森娟 沈桂鑫 邱敏 陳振偉 胡畢文

肛瘺是肛腸科常見疾病，手術是首選治療方法[1]。臨床中發現，盡管術后定期換藥做好創面清潔工作且注意患者術后營養，但許多患者創面仍難以愈合，部分患者完全愈合時間甚至長達4～5個月，嚴重影響患者的生活和工作。英夫利昔單抗是一種人鼠嵌合IgG單克隆抗體，可利用其自身的跨膜性及可溶性與TNF-α進行特異性結合。有研究指出，英夫利昔單抗可通過拮抗TNF-α過度表達減輕創面炎癥反應，從而縮短創面愈合時間[2]。基于此，筆者團隊采用英夫利昔單抗治療肛瘺難愈性創面，取得良好效果，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2017年3月至2018年2月本院收治的低位單純性肛瘺術后創面難愈患者55例。納入標準：（1）患者均接受本院同一治療組單純性肛瘺手術（高位肛瘺、復雜性肛瘺創面及內口情況復雜不便于計算創面愈合速度，本研究不討論），術后定期在本院門診換藥（2～3d/次），且術后前4周創面愈合速度均≤0.9cm2/周（通過固定同一位置的數碼相機對患者創面每周1次定期拍照，計算創面面積，采用前一周面積減去后一周面積的方法得出患者每周創面愈合速度）；（2）術前或術后行腸鏡/小腸CT檢查排除炎癥性腸病（如潰瘍性結腸炎、克羅恩病等）。術后前4周均采用普通換藥，術后第5周開始，28例患者（普通換藥組）仍采用普通換藥后加0.9%氯化鈉溶液涂抹創面，另27例患者（英夫利昔組）換藥后采用稀釋的英夫利昔單抗局部涂抹。英夫利昔組男 14 例，女 13 例；年齡 17～56（36.3±14.7）歲；第4周末創面平均面積（7.27±2.70）cm2，術后前4周平均創面愈合速度（0.69±0.19）cm2/周。普通換藥組患者男16 例，女 12 例；年齡 19～55（39.7±12.6）歲；第 4 周末平均創面面積（6.93±3.01）cm2，術后前4周平均創面愈合速度（0.63± 0.22）cm2/周。兩組患者性別、年齡、第 4 周末創面面積與愈合速度比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 普通換藥組患者繼續與前4周相同的門診定期換藥（2～3d/次）+外用0.9%氯化鈉溶液涂抹創面，干燥后外敷輔料包扎。英夫利昔組患者在門診換藥4周后，改門診定期換藥（2～3d/次）+稀釋的英夫利昔單抗溶液涂抹創面（商品名：類克，瑞士Cilag AG公司，稀釋為1∶50溶液），干燥后外敷輔料包扎。

1.3 觀察指標 （1）肛瘺創面愈合速度、完全愈合時間、肛周瘙癢等不良反應反生率。完全愈合時間定義為患者術后第1天起至創面完全愈合時。完全愈合需符合下列條件：創面皮膚完全覆蓋，無橋型愈合、創面周圍紅腫等；患者自覺肛周無脹痛、墜脹不適。（2）肛瘺創面滲出液TNF-α水平。兩組患者均在門診換藥期間第5、6、7、8、9周末（一般為周六上午）分別用棉拭子采集肛瘺創面局部滲出液，并放入2ml 0.9%氯化鈉溶液中靜置5min，取出浸出液，采用ELISA法測定TNF-α水平（分析用試劑盒購于上海嵐派生物科技有限公司，光譜分析儀購于美國Thermo Fisher公司）。

1.4 統計學處理 應用SPSS 19.0統計軟件；計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以頻數和構成比表示，組間比較采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者肛瘺創面愈合速度、完全愈合時間、肛周瘙癢等不良反應反生率比較 見表1。

表1 兩組患者肛瘺創面愈合速度、完全愈合時間、肛周瘙癢等不良反應反生率比較

由表1可見，與普通換藥組相比，英夫利昔組患者肛瘺創面愈合速度較快，完全愈合時間較短，肛周瘙癢等不良反應反生率較低，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

2.2 兩組患者肛瘺創面滲出液TNF-α水平比較 見表2。

表2 兩組患者肛瘺創面滲出液TNF-α水平比較（pg/ml）

由表2可見，英夫利昔組患者肛瘺創面滲出液TNF-α水平明顯低于普通換藥組。

3 討論

手術治療患者術后肛瘺難愈性創面表皮與皮下組織生長緩慢，部分患者因創面局部滲出引起局部反復瘙癢不適，對生活、工作影響很大。肛瘺創面愈合是一個復雜的過程，其中有炎癥因子、細胞因子、細胞及細胞外基質等多因素共同參與，是各自發揮作用的復雜性生物動力學過程。調控細胞生長、分化作用的細胞因子在細胞趨化及增殖、血管新生、膠原合成等創面愈合環節起重要作用[3]。王瑩等[4]采用熒光定量PCR方法檢測小鼠壓瘡創面細胞因子，提出壓瘡中心和邊緣組織中的TNF-α表達水平較急性創面增高，證實大量的炎癥因子持續長時間的高表達會使影響創面愈合的一些破壞性酶產生，降解細胞基質和纖連蛋白，進而導致創面的難愈合。研究表明，TNF-α是促進炎癥反應最活躍的關鍵細胞因子[5]。在炎癥反應過程中，TNF-α在創面中濃度較低時激活B細胞[6]，促進抗體形成，產生適量的IL-6和IL-8及TNF-α本身。高水平TNF-α主要起促進炎癥反應的作用[7]。因此，創面滲出液TNF-α水平可作為判斷機體炎癥的指標，其表達與炎癥反應程度呈正相關[8]。

英夫利昔單抗是一種人鼠嵌合IgG單克隆抗體，可利用其自身的跨膜性及可溶性與 TNF-α進行特異性結合，降低機體內 TNF-α水平，抑制 TNF-α與受體結合，從而減輕因 TNF-α過度產生而引起的炎癥及損傷[9-11]。楊俊等[12]觀察潰瘍性結腸炎患者經過英夫利昔單抗治療后，血清TNF-α水平較對照組明顯降低。本研究結果顯示，與普通換藥組相比，英夫利昔組患者肛瘺創面愈合速度較快，完全愈合時間較短，且英夫利昔組患者肛瘺創面滲出液TNF-α水平明顯低于普通換藥組。這說明作為TNF-α拮抗劑的英夫利昔可明顯降低肛瘺術后創面滲出液TNF-α水平，從而減輕TNF-α介導的炎癥反應，促進創面愈合。

同時，因本研究使用的英夫利昔單抗稀釋后濃度較低，故與普通換藥組相比，英夫利昔組患者肛周瘙癢等不良反應反生率較低。肛瘺創面外用英夫利昔單抗涂抹在低濃度下是安全、有效的，對于高濃度且長期使用的不良反應尚不清楚，有待進一步研究。

綜上所述，TNF-α拮抗劑英夫利昔單抗對肛瘺難愈性創面合的治療效果理想，可明顯降低創面局部TNF-α水平，促進創面愈合、縮短愈合時間，同時稀釋后局部涂抹使用相對安全，不良反應發生率低，值得臨床借鑒。