子宮內膜漿液性腺癌組織HER-2的表達及其臨床意義研究

章杰捷 呂衛國

子宮內膜漿液性腺癌是一種少見的子宮內膜癌組織學亞型，多發生于絕經后婦女，早期即可發生局部浸潤與遠處轉移，其惡性程度高，患者預后差[1]。人表皮生長因子受體2（HER-2）是一種跨膜酪氨酸激酶受體，可介導細胞信號傳遞，其過度表達與腫瘤發生、轉移、耐藥性及預后不良有關[2-4]。研究發現，西方女性子宮內膜漿液性腺癌組織中存在HER-2過表達情況，并指出HER-2特異性重組人源化單克隆抗體-曲妥珠單抗治療可能是過表達HER-2的子宮內膜漿液性腺癌患者可選擇的治療新策略[5-6]。目前關于子宮內膜漿液性腺癌組織HER-2表達情況國內報道少見。本研究采用免疫組織化學染色法檢測子宮內膜漿液性腺癌組織HER-2的表達情況，并分析其與患者臨床病理特征和預后的關系，以期為尋找子宮內膜漿液性腺癌治療新靶點提供參考，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2002年1月至2012年12月浙江省腫瘤醫院收治的行手術治療的子宮內膜漿液性腺癌患者51例，所有患者術前均未行放、化療或分子靶向治療。診斷主要依據術后標本的組織病理學檢查結果[7]，留取癌組織與配對的癌旁正常組織于-80℃環境中保存。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 回顧患者的年齡、身高、體重、BMI、糖尿病、高血壓、腫瘤分期[8]、病理組織成分、有無脈管瘤栓、腫瘤分化程度等。病理組織成分按漿液性腺癌組織所占比例，分為單純型（漿液性腺癌＜20%）和混合型(漿液性腺癌≥20%)。對所有患者進行定期隨訪，隨訪截止日期為2017年12月31日。

1.2.2 癌組織與癌旁組織HER-2表達情況檢測 采用免疫組織化學染色法。操作步驟：取癌組織與癌旁組織石蠟標本4μm連續切片，烤箱干燥后脫蠟至水。pH 9.0 EDTA抗原熱修復20min后，放置于Autostainer Link 48全自動染色機（Dako公司）進行免疫組織化學EnVision染色。HER-2表達情況結果評判：（1）根據切片中陽性細胞占計數細胞比例計分：比例＜10%計0分，10%～24%計1分，25%～49%計2分，50%～74%計3分，≥75%計4分；（2）根據細胞著色程度計分：無色計0分，淡黃色計1分，棕黃色計2分，棕褐色計3分。陽性細胞占計數細胞比例得分與細胞著色程度得分乘積代表HER-2表達情況，0～1分視為陰性表達，2分視為陽性表達，3分及以上視為強陽性表達。

1.3 觀察指標 觀察子宮內膜漿液性腺癌組織HER-2表達情況，比較HER-2陽性表達患者與陰性表達患者臨床病理特征與預后。患者生存時間為從在本院接受治療開始，至患者因該病死亡或至隨訪截止日的時間。

1.4 統計學處理 應用SPSS 20.0統計軟件；計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以頻數和構成比表示，組間比較采用χ2檢驗或Wilcoxon秩和檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，兩組患者生存率的比較采用log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 子宮內膜漿液性腺癌組織HER-2表達情況 免疫組織化學染色可見癌組織細胞膜上有較強且完整的棕黃色染色。HER-2陽性表達患者11例，占21.57%，其中5例呈強陽性表達。癌組織與癌旁組織HER-2表達情況顯微鏡下所見見圖1。

2.2 HER-2陽性與陰性表達患者臨床病理特征比較HER-2陽性與陰性表達患者身高、體重、BMI、糖尿病、高血壓、腫瘤分期、有無脈管瘤栓、腫瘤分化程度等比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。與HER-2陰性表達患者相比，HER-2陽性表達患者年齡較大，混合型病理組織發生率較高（均P＜0.05）。詳見表1。

圖1 癌組織與癌旁組織HER-2表達情況顯微鏡下所見（×200）

表1 HER-2陽性與陰性表達患者臨床病理特征比較

2.3 HER-2陽性表達患者與陰性表達患者預后比較至隨訪截止日，HER-2陽性表達患者存活1例（9.09%），死亡10例（90.91%）；HER-2陰性表達患者存活19例（47.50%），死亡21例（52.50%）。HER-2陽性表達患者與陰性表達患者5年生存率分別為18.43%、61.98%，HER-2陽性表達患者明顯低于陰性表達患者（P＜0.05）。HER-2陽性表達患者與陰性表達患者生存曲線比較見圖2。

圖2 HER-2陽性表達患者與陰性表達患者生存曲線比較

3 討論

子宮內膜漿液性腺癌屬于Ⅱ型子宮內膜癌，與雌激素水平沒有明顯關聯，不存在非典型增生、原位癌等中間過渡階段，其惡性程度高，早期即具有向子宮深肌層浸潤、淋巴結轉移、脈管間隙受浸潤及子宮外播散的傾向，常規手術及術后化療效果不佳，復發率較高、預后較差。因此，尋找子宮內膜漿液性腺癌發生、發展過程中相關分子標志物或成為早期診斷和治療的重要發展方向之一。研究表明，HER-2在細胞外刺激信號誘導下形成二聚體，導致受體自身酪氨酸激酶活化，并使下游PI3K/AKT通路活化，從而促進細胞增殖，參與腫瘤的發生、發展[9]。HER-2基因擴增和過表達是腫瘤晚期和去分化的標識，同時細胞E-cadherin減少，使細胞黏合力降低，產生浸潤性和潛在轉移性，這些因素參與了子宮內膜漿液性腺癌的發生、發展過程[10-12]。

本研究發現，子宮內膜漿液性腺癌組織HER-2陽性表達率為21.57%。與HER-2陰性表達患者相比，HER-2陽性表達患者年齡較大，混合型病理組織發生率較高。有學者發現，HER-2基因在子宮內膜漿液性腺癌患者中的高表達預示著不良的預后[13-14]。本研究結果也顯示，HER-2陽性表達患者與陰性表達患者5年生存率分別為18.43%、61.98%，HER-2陽性表達患者明顯低于陰性表達患者。

鑒于曲妥珠單抗在治療HER-2高表達的乳腺癌患者中的良好療效，以及子宮內膜漿液性腺癌HER-2陽性表達的存在，有學者開始嘗試將曲妥珠單抗用于子宮內膜漿液性腺癌患者治療的研究[5-6]。但目前暫沒有充分的證據證明曲妥珠單抗一定能使HER-2陽性表達的子宮內膜漿液性腺癌患者獲益。因此，深入研究HER-2基因在子宮內膜漿液性腺癌發生、發展中的作用機制具有重要意義。

綜上所述，本研究結果發現，子宮內膜漿液性腺癌組織HER-2陽性表達的患者年齡較大，混合型病理組織發生率較高，且預后較差。