FibroTouch和FibroScan檢測評估慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度的診斷價值

段維佳 王曉明 王宇 趙新顏 吳曉寧 王倩怡 賈繼東 歐曉娟

100050北京，首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心

瞬時彈性成像技術（transient elastography，TE）是一種超聲成像領域內出現的新技術。由法國生產的FibroScan正是基于此項技術，通過檢測肝臟硬度值（liver stiffness measurement，LSM）來判斷肝臟纖維化程度。國內外的多項研究表明其在慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B，CHB）、慢性丙型病毒性肝炎等肝臟疾病中與肝纖維化程度有較好的相關性。 其檢測效能比 APRI、FibroTest、FIB-4、Fores 等血清學指數及模型更好，因此在臨床中得到廣泛應用［1-5］。

清華大學自主研發(fā)的FibroTouch系列超聲診斷儀也采用了瞬時彈性成像技術，但是進行了改進，使其具有以下優(yōu)勢：通過影像引導準確定位待檢測的肝臟組織，避開大血管、囊腫和結節(jié)，提高檢測的成功率和準確率；采用第三代瞬時彈性成像算法，提高計算準確度，縮短檢測時間至1 s內；采用動態(tài)寬頻探頭，無需更換探頭，對兒童、普通人群和肥胖患者均適用，更適應臨床醫(yī)師需求。

正是由于上述優(yōu)勢，FibroTouch在臨床中也得到廣泛的應用。由于FibroTouch產品上市時間短，尚缺乏足夠的與肝穿病理組織對比評價其診斷肝纖維化及肝硬化的相關性研究。目前國內外文獻報道的研究數據主要來自由法國生產的FibroScan。因此，本研究將以肝纖維化診斷的金標準肝組織活檢為基礎，比較 FibroTouch與 FibroScan對CHB患者肝纖維化分期的診斷價值。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選取2014年3月至2017年12月就診于友誼醫(yī)院肝病中心的CHB患者。入選標準包括：（1）CHB或 HBsAg陽性史超過6個月；（2）在FibroTouch檢查前3月內，有符合入選標準要求的肝穿組織學標本受試者；（3）在進行血生化檢測前兩周內未服用強力降酶藥；（4）同意參加本研究并簽署知情同意書。排除標準包括：（1）其他慢性肝病及膽道系統(tǒng)疾病；（2）1個月內ALT≥5 ULN；（3）直接膽紅素≥1.5 ULN；（4）BMI＞28 kg／m2；（5）失代償性肝硬化；（6）右肝有各種占位性腫瘤、囊腫者。

1.2 LSM測定 分別用無錫海斯凱爾醫(yī)學技術有限公司生產的FibroTouch?及法國Echosens公司生產的FibroScan?進行檢測。所有操作者均經受過嚴格培訓。檢測時囑受試者取仰臥位，并將右臂最大程度外展，檢測點位置選擇右側腋前線至腋中線第8、9肋間。FibroTouch檢測前首先采用儀器配置的二維影像探頭在右側腋前線至腋中線的第8、9肋間隙掃查，選擇肝實質密度均勻、無明顯管道及占位病變的部位進行檢測。連續(xù)成功檢測10次，取中位數作為LSM值。偏差值大于中值數據1／3及操作成功率＜60%的結果被視為無效。

1.3 肝組織穿刺活檢檢查 所有患者在超聲引導下采用16G肝穿針進行經皮肝組織穿刺活檢，穿取肝組織標本1.5～2.0 cm（≥8個完整的匯管區(qū)），以10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，連續(xù)切片行HE、Masson及網織纖維染色。由兩位病理學家單獨閱片，結果不一致的病例由兩位專家集中閱片直至統(tǒng)一。按照中華醫(yī)學會2010版《病毒性肝炎防治方案》關于慢性肝炎病理組織診斷標準進行肝纖維化分期［6］。

1.4 統(tǒng)計學方法 用統(tǒng)計軟件SPSS20.0及MedCale軟件進行數據分析。計量資料符合正態(tài)分布的用平均值±標準差表示，不符合正態(tài)分布的用中位數（QU，QL）表示，計數資料用例數或百分比表示。運用兩獨立樣本t檢驗或 Mann-Whitney檢驗比較各肝纖維化分期LSM的差異，P＜0.05定義為差異有統(tǒng)計學意義。繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve， ROC）評價 FibroTouch和FibroScan測定值對肝纖維化的診斷效能，計算ROC 曲線下面積（the area under the curve，AUC），確定診斷界值，兩種檢測方法 AUC的比較采用Delong法。

2 結果

2.1 患者資料 符合入選及排除標準的患者共103例，其中男性69例（67%），女性34例（33%）。平均年齡為42.8±9.3歲。患者的人體質量指數為22.9 ±4.0 kg／m2，谷丙轉氨酶（AST）和谷草轉氨酶（ALT）分別為37 （25， 58） U／L，32 （21， 50） U／L，總膽紅素為14.7±5.4μmol／L。肝纖維化分期0～4期的例數分別為，6例、37例、35例、22例及3例。詳見表1。

2.2 FibroTouch與FibroScan檢測LSM的比較兩種儀器檢測不同肝纖維化分期的LSM見表2，兩組之間在纖維化0～4期的LSM上差異均無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。

2.3 FibroTouch與FibroScan對肝纖維化分期診斷效能的比較 FibroTouch診斷CHB患者肝纖維化分期≥S1、≥S2、≥S3、S4的界值分別為 5.45、7.1、11.05和 15.5 kPa，敏感度分別為 80.4%、76.7%、80.0%和100%，特異度分別為 76.7%、83.1%、85.6%和95.0%。FibroScan診斷肝纖維化分期≥S1、≥S2、≥S3、S4 的界值分別為 5.55、6.65、9.2和 15.4 kPa，敏感度分別為 78.4%、76.7%、80.0%和 100%，特異度分別為 76.7%、72.8%、81.2%和91%。FibroTouch與FibroScan診斷肝臟病理分期≥S1、≥S2、≥S3、S4的AUC分別為0.858和0.765（P ＝0.54）、0.812和 0.801 （P ＝0.68）、0.863和0.878（P＝0.45）和1.0和0.99（P＝0.38）。 見圖1。

A：肝纖維化分期≥S1；B：肝纖維化分期≥S2；C：肝纖維化分期≥S3；D：肝硬化期S4圖1 FibroTouch（FT）與FibroScan（FS）診斷不同肝纖維化分期的ROC曲線A：Liver fibrosis stage≥S1；B：Liver fibrosis stage≥S2；C： Liver fibrosis stage≥S3；D：Liver cirrhosis S4Fig.1 ROC curve for the analysis of different liver fibrosis stage by FibroTouch and Fibroscan

表1 103例慢性乙型病毒性肝炎患者的臨床特征Tab.1 Demographics characteristics of 103 patients with CHB

表2 FibroTouch與Fibroscan肝臟硬度檢測值的比較Tab.2 Comparation of liver stiffness measurement by FibroTouch and Fibroscan

3 討論

多年來，臨床上仍然是采用肝穿刺活檢獲得肝組織病理作為判斷肝臟纖維化程度的“金標準”。但肝穿活檢術具有創(chuàng)傷性及潛在的并發(fā)癥發(fā)生風險，不易被患者接受，限制了其應用范圍。因此，臨床上迫切需要評估纖維化的無創(chuàng)診斷方法，但是目前使用的無創(chuàng)方法，包括：多種血清學指標組成的診斷模型、醫(yī)學影像學技術（B超、CT、MRI），均不能直接、準確地診斷肝纖維化的程度。而瞬時彈性成像方法具有快速、簡便、無創(chuàng)、可多次重復等優(yōu)點，且與肝纖維化程度有較好的相關性。因此，近年來國內外多個協會的指南、共識也推薦了瞬時彈性成像技術用于肝纖維化、肝硬化的診斷，使其在臨床得到了廣泛的應用和推廣［7-9］。

本研究的結果表明FibroTouch與FibroScan診斷不同肝纖維化的平均硬度值無統(tǒng)計差異，這與歐曉娟教授等的研究結果一致［10］，該研究發(fā)現FibroScan、與FibroScan相同位點的FibroTouch、超聲引導定位 FibroTouch的平均彈性值為7.63 kPa、7.57 kPa、7.66 kPa，三個位點的檢測值無明顯的統(tǒng)計學差異。此外，馬安林教授等［11］的研究也同樣發(fā)現FibroTouch與FibroSan兩種儀器檢測75例患者肝纖維化程度分別為7.8±5.7和8.0±5.8，差異無統(tǒng)計學意義。

本研究發(fā)現FibroTouch在不同纖維化分期的診斷界值、AUC與FibroScan相比無統(tǒng)計學差異，提示FibroTouch與FibroScan具有較好的一致性。早期文獻報道顯示［12-17］，FibroScan診斷肝纖維化分期≥S2的界值在5.2～9.7 kPa，敏感度為70% ～94%，特異度為70% ～96%，AUC在0.78-0.93；≥S4的界值在10～14 kPa，敏感度為75% ～86%，特異度為85% ～99%，AUC在0.80～0.97。本研究結果顯示FibroScan診斷肝纖維化分期≥S2和≥S4的界值分別為6.65和15.4 kPa，敏感度分別為76.7%和100%，特異度分別為72.8%和91%，AUC分別為0.801和0.99，這與上述研究結果一致。

本研究的優(yōu)勢在于，在目前已發(fā)表的以肝組織活檢為金標準評價FibroTouch診斷效能的研究中，本研究的樣本量最大，103例患者均有肝組織活檢；入組時排除了肥胖、轉氨酶或膽紅素明顯升高等影響LSM的因素；病理由兩位病理學家單獨閱片，結果不一致的病例由兩位專家集中閱片直至統(tǒng)一，從而保證了病理分期的準確性。本研究的局限性在于，由于肝硬化患者的血小板低、凝血功能差，肝穿刺風險較高，因此本研究中S4的病例數較少。此外S0的樣本量也較少。由于0期和4期樣本量分別為6例和3例，根據其LSM均值和標準差，計算出FibroTouch與FibroScan在兩期患者中檢查出陽性差異的研究把握度分別為7%和6.9%，把握度較小，需在后期的研究中進一步擴大樣本量來觀察兩組之間是否存統(tǒng)計差異。我中心目前已經開展了經頸靜脈肝組織活檢，可對肝硬化及肝硬化失代償的患者進行安全的肝穿刺活檢。未來將繼續(xù)入組更多的S4和S0期患者，進一步驗證FibroTouch的診斷效能。

綜上所述，本研究顯示FibroTouch與FibroScan相比，在診斷CHB患者的不同肝纖維化程度中具有較好的一致性。

利益沖突 無