惡性纖維組織細胞瘤化療后繼發急性髓系白血病伴粒細胞肉瘤1例報道

文春菊，楊 華，楊 敏△

(1.遵義醫學院，貴州遵義 563003；2.遵義醫學院附屬醫院血液內科，貴州遵義 563003； 3.遵義醫學院附屬醫院病理科，貴州遵義 563003)

據報道，2013年中國惡性腫瘤死亡人數為211萬人，占全球惡性腫瘤年死亡人數的25.8%，與1990年相比，2013年中國惡性腫瘤死亡人數增加了44.53%[1]。隨著惡性腫瘤發病率與病死率逐年上升，患者生存期的延長，作為遠期并發癥之一的治療相關性髓系腫瘤發生概率也隨之增加，目前已經引起臨床醫生的重視。本文報道1例臨床上罕見的由惡性纖維組織細胞瘤治療后繼發急性髓系白血病伴粒細胞肉瘤的病例，以提高對相關疾病起病原因、診斷及治療的認識。

1 病例資料

患者男，54歲，因“右大腿惡性纖維組織細胞瘤術后化療1+年，左面部腫脹伴發熱1+月”入院。1年前發現右大腿腫塊進行性增大，伴疼痛，就診于本院整形外科，MRI提示右大腿前群肌肉間隙血管瘤，白細胞5.56×109/L，血紅蛋白121 g/L，血小板354×109/L。行右大腿深部軟組織腫瘤擴大切除術，術中可見包塊位于股直肌，股直肌部分破壞，股神經分支侵犯，局部包塊呈魚肉狀，邊界不清，予以擴大切除腫物以及侵犯的股直肌。病理檢查顯示：右大腿惡性纖維組織細胞瘤/未分化肉瘤(Ⅲ級)，切緣未見腫瘤累及(圖1)。免疫組化結果顯示：Vimentin(+)、SNA(+)、Bcl-2(部分+)、CD56(+/-)、CD68(+)、CD99(+)、 CD57(-)、CK(-)、CD34(-)、EMA(局灶+/-)、溶菌酶(少數+)、HMB45(-)、Myogolbin(-)、S100(-)。診斷：右大腿惡性纖維組織細胞瘤。術后予以6個療程IE方案化療(第1個療程：異環磷酰胺3 g d1～d5；表阿霉素90 mg d1，100 mg d2，第1個療程化療后出現Ⅲ度骨髓抑制，后續化療減量10%，每個療程均為：異環磷酰胺2.75 g d1～d5；表阿霉素80 mg d1～d2，第5個療程出現Ⅳ度骨髓抑制，第6個療程予減量：異環磷酰胺2.25 g;表阿霉素80 mg d1～d2)，于2016年 6月結束化療。囑咐患者3周后返院復診，患者未按時復診。

1+月前患者無明顯誘因出現左頜面部腫脹，伴間斷發熱，體溫最高達38.8℃，院外治療無效收入本院腫瘤科。入院查體：左頜面部紅腫熱痛，口腔內左頰部可見1個0.5 cm×0.7 cm潰瘍。雙側腹股溝及淺表淋巴結未觸及腫大。口腔黏膜病理活檢考慮(左頰黏膜)惡性腫瘤。進一步免疫組化檢測 LCA(+)、Vimentin(+)、CD68(+)、CD163(+)、溶菌酶(+)、CD31(+)、Ki-67(70%)、CD20(個別+)、CD3(散在+)、CK廣譜(-)、EMA(-)、Melan-A(-)。初步診斷為右大腿惡性纖維組織細胞瘤術后口腔轉移。血常規：白細胞56.82×109/L，幼稚細胞0.68，血紅蛋白103 g/L，血小板37×109/L。考慮可能有骨髓侵犯或血液系統惡性疾病的可能，故行骨髓穿刺，結果顯示(圖2)：(1)有核細胞增生活躍，細胞粒∶紅細胞為0.50∶1；(2)單核系細胞異常增生，以原始及幼稚單核細胞為主(占80%)，其形態為細胞體積較大、且明顯大小不一，部分細胞有少量細小顆粒；胞核呈圓形、類圓形、腎形等，核染色質呈疏松纖維網狀，可見核仁1～3個，大而明顯。(3)白細胞數量明顯增多，原幼單核細胞占89%，形態學特征與急性單核細胞白血病(AML)-M5b型相似。為進一步診療轉入血液內科，白血病免疫分型檢測顯示：在CD45/SSC點圖上，可見異常細胞群Blast，占有核細胞的85.08%，主要表達CD33、CD64、CD14、CD15、CD11c，部分表達HLA-DR、CD13、CD11b、CD123、CD36，弱表達CD34、CD4、CD117、CD41a、cMPO。AML基因表達譜及基因篩查結果顯示：WT1表達百分數79.41%，EVI1表達百分數99.43%，PRAME表達百分數90.48%，MN1表達百分數46.51%，MML5表達百分數81.4%，MML5表達百分數81.4%，MML5表達百分數81.4%，FLT3表達百分數72.22%，ERG表達百分數13.64%，BRE表達百分數47.43%，BAALC表達百分數9.38%，AF1q表達百分數59.09%。明確診斷為AML-M5b。對口腔黏膜標本進一步進行免疫組化檢查，結果顯示：MPO(+)、LCA(+)、Vimentin(+)、CD68(+)、CD163(+)、溶菌酶(+)、CD31(+)、Ki-67(70%)。結合免疫組化結果更正左頰黏膜診斷為粒細胞肉瘤(圖3)。最后診斷：急性單核細胞白血病伴粒細胞肉瘤。治療上予以DA化療方案(柔紅霉素60 mg靜脈注射d1～d3，注射用阿糖胞苷0.15 g d1～d5)。化療結束后三系明顯降低，尤其是血小板總數低至1×109/L，肺部出現感染癥狀。予以抗感染及升血小板等對癥支持治療無效，之后患者出現意識障礙，左側肢體肌力下降，不排除腦出血可能，暫予甘露醇降顱壓等對癥治療。患者家屬要求出院，1周后電話隨訪該患者死亡。

A:腫瘤細胞呈梭形，核大深染，束狀交錯排列；B:腫瘤細胞CD68陽性

圖1惡性纖維組織細胞瘤免疫組化鏡下圖示(×200)

圖2 急性單核細胞白血病骨髓細胞形態

A:腫瘤細胞呈圓形，核圓形嗜堿性，可見核仁；B:腫瘤細胞MPO陽性

圖3粒細胞肉瘤免疫組化鏡下圖示

2 討 論

惡性纖維組織細胞瘤(malignant fibrous histiotoma，MFH)是一種分子遺傳學表型復雜的惡性腫瘤，缺乏有針對性的治療方法。主要治療措施是手術切除，國外文獻報道單純手術切除復發率為44%～51%[2]，故術后多聯合放療或化療輔助治療，關于化療的療效目前存在爭議。GUTIERREZ等[3]對1981-2004年的2 896例MFH進行了預后相關因素多變量分析結果顯示，化療是可能增加MFH病死率的非獨立預后相關因素。但意大利的一項關于表柔比星和異環磷酰胺聯合化療或未行化療的四肢MFH患者的隨機對照試驗結果表明,治療組的中位無病生存率和中位總生存期都有提高[4]。那么，由此引發的矛盾是MFH術后是否應該選擇化療，化療藥物劑量和療程怎么選擇以及患者在化療后1年內繼發急性髓系白血病，且病情在短期內惡化是否由于化療不當引有待于臨床進一步研究。粒細胞肉瘤(granulocytic sarcoma，GS)又稱髓系肉瘤(myeloidsarcoma，MS)，是一種由髓系細胞來源的髓外實體瘤，GS的診斷需要結合免疫組化結果及臨床病史。研究表明，GS 細胞表達1種或1種以上髓系相關抗原，如MPO、溶菌酶、CD68、CD43、CD34、CD99、CD117等，尚無一個抗體對GS呈100%陽性[5-6]。MFH的組織學來源尚未查清，診斷也是主要依靠一組免疫組化結果的排除性診斷。本例患者口腔黏膜病變出現誤診主要由于兩種疾病的醫原論及診斷標準相似，都需要依靠一組免疫組化結果，并且同時具備惡性纖維組織細胞瘤術后口腔轉移及GS發病基礎病史，專科臨床醫生受慣性思維的影響首先考慮的是MFH術后發生轉移，未進一步從其他系統探討疾病發生的可能，造成口腔病變的誤診。

實體瘤治療后繼發白血病也稱為治療相關性白血病(treatment-related leukemia，TRL)，從原發腫瘤到第2種腫瘤的發生有一個潛伏期。國內林武強等[7]及國外HARAGUCHI等[8]回顧性分析發現，原發腫瘤治療后10～60個月發生TRL危險性大，以后逐漸降低，該患者在化療后第12個月確診為TRL,屬于發病高危時期。繼發惡性血液病機制尚未完全明確，發生原因可能為(1)化療藥物作用：烷化劑是公認的誘變劑，能使染色體畸變，產生異常的克隆，導致細胞增殖失控，分化受阻引起急性髓系白血病，除了烷化劑外，在用馬利蘭、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥等抗腫瘤藥物治療后也可引發白血病[9]。(2)免疫異常：當患有第1個惡性腫瘤以后，機體免疫監視功能異常，且原發腫瘤的治療會引起免疫功能降低(如手術打擊)。有報道稱當人體發生第1種惡性腫瘤后免疫功能異常，發生第2種惡性腫瘤的概率比健康人要高4倍以上[10]。(3)宿主的易感性：腫瘤患者往往具有易感體質，對環境中的致癌因子較敏感，如致癌因素不排除，發生第2種腫瘤的概率會增加。(4)共同細胞來源：有人認為白血病與實體瘤存在共同的祖細胞來源。該患者原發腫瘤的治療采用了手術治療及烷化劑化療(異環磷酰胺)，含有發生TRL的可能原因，該患者TRL的出現時間在其高發時間段內，但具體是什么原因目前還不能確定，但是可以肯定的是該患者理論上TRL的發生率高于普通患者。

由于繼發性髓系白血病發病率低、療效差，目前無統一治療方案，治療策略包括化療、造血干細胞移植、免疫調節、對癥支持等治療方案。綜合國內外及筆者的治療經驗[11]，AML患者體能狀態評分為0～2分者，若為正常核型則采用原發AML的治療方案；若為中高危核型且適合移植，則首選異基因造血干細胞移植，不適合移植則參加臨床試驗或嘗試新藥。該患者體能狀態評分在2～3分之間波動，屬于高危核型。治療上選用DA化療方案+對癥支持治療，臨床結果顯示患者的實際預后情況并不理想，那么該治療方案是否合理有待進一步探索。

綜上所述，疾病診斷時要充分考慮原發病與繼發病的關聯，也要考慮不同疾病基礎引發的相關疾病的臨床特點及確診所需要的輔助檢查。專科醫生不僅要關注本科室相關疾病的癥狀和體征，還要考慮其他系統的基礎疾病，故對于疾病的診斷需要臨床醫生全面收集患者病史，仔細分析患者的主訴、臨床特征，避免誤診、漏診。患者MFH術化療后1年內繼發AML主要因素可能是化療藥物異環磷酰胺(烷化劑)引起，次要因素是免疫異常及宿主易感性等原因。那么對于MFH術后是否選擇化療及化療劑量、療程有待進一步研究。針對此類患者所選用的治療方案如何在不影響原發腫瘤治療效果的同時預防、降低AML 的發生成為腫瘤學科一項新的課題。該患者治療效果差病情迅速惡化有很多因素，主要可能是起病年齡較大，機體抵抗力低，免疫力差，存在預后差的染色體核型(AML基因表達譜及基因篩查結果顯示WT1、FLT3、AF1q、FLT3高表達，屬預后不良基因)，而且TRL本身預后效果就比原發AML差。相關文獻報道TRL總體預后生存期為數月至1年，多不超過兩年，與原發白血病相比，TRL的治療緩解率很低，僅5%左右[8,12]。對于接受治療有發生TRL危險的高危群體，在隨訪中要實施有效的篩查手段，注意惡性血液腫瘤或實體瘤的隨訪與監測，及時發現TRL并進行多學科協作及聯合治療，對提高患者生存率有重要意義[7,9]。