鼓室內聯合全身應用糖皮質激素治療突發性聾的Meta分析

方 敏，唐成忠，陳 東，徐 潔

(1.四川省江油市人民醫院耳鼻咽喉科 621700;2.重慶醫科大學附屬兒童醫院耳鼻咽喉頭頸外科/兒童發育疾病研究教育部重點實驗室/兒童發育重大疾病國家國際科技合作基地 400014)

突發性聾(sudden hearing loss，SHL)又稱特發性突聾，指72 h發生的、原因不明的感音神經性聽力損失，至少在相鄰的兩個頻率聽力下降大于或等于20 dB[1]。治療SHL的方法較多，至今尚無統一治療方案。在多種藥物中，糖皮質激素是目前治療SHL公認有效并最常用的藥物，2015年SHL診斷和治療指南中基本治療建議使用糖皮質激素，其用法包括全身(如靜脈或口服用藥)及局部用藥(如鼓室內注射糖皮質激素)。系統激素治療是治療SHL的一線用藥，遺憾的是全身應用后仍有部分患者療效不佳，而激素鼓室局部給藥雖然有靶向性好、局部濃度高、不良反應小的優點，但無法改善全身微循環障礙及神經損傷所導致的不良后果，如果作為初始治療單獨使用有貽誤治療之嫌，且鼓室內激素注射治療是一項有創操作，部分患者較為恐懼，若操作不當有感染風險，故目前臨床上大多把鼓室給藥作為輔助全身治療或者補救治療的一種方法。本研究通過Meta分析的方法，系統評價鼓室內聯合全身應用糖皮質激素與單純全身應用糖皮質激素治療SHL的療效差異，為臨床醫師合理選擇治療方案提供參考依據。

1 資料與方法

1.1檢索策略 通過計算機檢索2個中文數據庫(中國知網數據庫、萬方數據庫)和3個英文數據庫(Pubmed、Embase、OVID)。截止檢索時間為2017年10月31日，文獻檢索的語種限制為中文和英文。中文檢索關鍵詞包括突聾/突發性聾/暴聾/特發性突聾、 激素/糖皮質激素/強的松/地塞米松/甲強龍/甲基強的松龍/潑尼松/甲基潑尼松龍、鼓室注射/鼓室灌注。英文檢索關鍵詞包括“sudden deafness / sudden hearing loss/sudden sensorineural hearing loss/sudden sensorineural deafness/ idiopathic sudden sensorineural hearing loss”“systemic steroid/intratympanic steroid/ combined intratympanic and systemic steroid”。運用布爾邏輯運算檢索。

1.2文獻納入與排除標準

1.2.1納入標準 (1)研究對象為確診為SHL患者，之前未行藥物等相關治療；(2)研究設計為比較鼓室內聯合全身應用糖皮質激素與全身應用糖皮質激素治療SHL的隨機對照研究；(3)研究結果至少包括以下一項效應指標：有效率、治愈率及平均聽閾改善值。

1.2.2排除標準 (1)排除回顧性的研究、病例對照研究；(2)排除會議文獻、進展、綜述、專科述評、個案報道等非臨床研究，排除動物研究，排除專門針對兒童的研究；(3)排除無法獲取足夠數據，且與原文作者聯系未取得補充數據的研究，排除非中、英文文獻。

1.3資料提取和質量評價 由兩名研究人員獨立對文獻進行篩選、數據提取和質量評估。根據納入標準及排除標準對文獻進行篩選，若遇到意見分歧，則通過討論或第3名研究人員參與解決。提取信息包括作者信息、發表年份、設計類型、樣本含量、干預措施和效應指標等。對納入的研究采用Cochrane Hand Book標準評價文獻質量。

1.4統計學處理 采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。首先通過統計量I2判斷異質性大小，若I2<50%，則采用固定效應模型計算合并OR值(或WD值)和估計相應的95%CI；若I2≥50%，則采用隨機效應模型計算合并值。采用漏斗圖判斷發表偏倚。異質性檢驗以檢驗標準0.10來判斷是否存在統計學意義，其他所有檢驗均以檢驗標準0.05來判斷是否存在統計學意義。

2 結 果

2.1檢索結果 初始檢索出355篇文獻，通過閱讀題目及摘要，剔除綜述、重復發表及不符合納入標準的文獻299篇。對剩余的56篇進行全文閱讀，剔除研究對象不符合、干預措施描述不清、效應指標不明或效應指標無具體數據的文獻41篇。最終納入文獻15篇[2-16]，英文文獻9篇，中文文獻6篇。所納入文獻觀察指標中：有效率14篇[2-9,11-16]，治愈率8篇[2,5-9,12,14]，平均聽閾改善值12篇[3-8,10-15]。納入研究的一般情況見表1。

表1 納入研究的一般信息

續表1 納入研究的一般信息

-:無數據；①：有效率；②：治愈率；③：平均聽閾改善值

2.2文獻質量評價 納入的15篇隨機對照研究，采用Cochrane Handbook標準評價文獻質量。雖然15篇文獻均為隨機對照研究，但其中僅7篇文獻描述了隨機化序列生成的方法，僅4篇文獻提及了雙盲原則，見圖1、2。

圖1 納入文獻的偏倚風險評估

2.3Meta分析結果

2.3.1有效率 有14項研究報道了治療后有效率，各研究間異質性低(P=0．43，I2=2%)，采用固定效應模型分析。鼓室內聯合全身應用糖皮質激素與單純全身應用糖皮質激素治療SHL的有效率分別為72.70%和51.70%，差異有統計學意義[OR=2.79，95%CI(2.17，3.58)，P<0.01]，見圖3。漏斗圖(圖4)顯示納入文獻研究分布在基線兩側不對稱，可認為存在發表偏倚。

圖2 納入文獻的偏倚風險評估

圖3 兩種方法治療SHL有效率的森林圖

圖4 鼓室內聯合全身應用糖皮質激素與全身應用糖皮質激素治療SHL有效率的漏斗圖

2.3.2治愈率 有8項研究報道了治療后有效率，各研究間異質性低(P=0．38，I2=7%)，采用固定效應模型分析。鼓室內聯合全身應用糖皮質激素與單純全身應用糖皮質激素治療SHL的治愈率分別為26.45%和17.18%，差異有統計學意義[OR=1.85，95%CI(1.24，2.78)，P<0.01]，見圖5。

2.3.3平均聽閾改善值 有12項研究報道了治療后平均聽閾改善值，各研究間異質性高(P=0．000 2，I2=70%)，采用隨機效應模型分析。鼓室內聯合全身應用糖皮質激素與單純全身應用糖皮質激素治療SHL平均聽閾改善值差異有統計學意義[MD=11.41，95%CI(8.40，14.42)，P<0.01]，見圖6。

圖5 鼓室內聯合全身應用糖皮質激素與單純全身應用糖皮質激素治療SHL治愈率的森林圖

圖6 鼓室內聯合全身應用糖皮質激素與全身應用糖皮質激素治療SHL平均聽閾改善值的森林圖

3 討 論

在SHL治療方面，對于全身系統治療無效患者，美國SHL患者診斷與治療指南中指出可以使用鼓室內激素注射治療作為補救治療方式，證據級別為第2級。HAYNES等[17]、GIANOLI等[18]、CHOUNG等[19]及ALEXANDER等[20]的研究提示鼓室內激素注射治療作為系統治療無效的SHL患者補救治療，療效為12%～100%，對于其中具體患者情況仍需進行進一步分析評估。雖然較多研究肯定鼓室內糖皮質激素注射治療SHL的效果，但也有學者不支持鼓室內給藥。OUE等[21]與PLONTKE等[22]的研究則表明鼓室內激素注射治療對系統初步治療SHL患者無效，PARK等[23]研究表明早期同時口服及聯合鼓室內注射地塞米松并沒有更好或更早的恢復聽力，但仍建議鼓室內注射地塞米松作為SHL患者全身性類固醇治療后的挽救治療。國內劉陽云等[24]研究表明鼓室注射作為初始治療方案，其效果與全身激素治療比較差異無統計學意義。趙暉等[25]認為極重度以上的SHL采取局部激素治療作為初始治療方案與全身激素治療相比并無優越性。由此看來，雖然鼓室注射糖皮質激素治療SHL的研究不斷增多，但治療效果到底如何仍然存在較多的爭議，目前還缺乏統一的結論。

陳鵬等[26]曾對單純鼓室內注射激素與全身靜脈應用激素療效對比的文獻進行Meta分析，得出結果為鼓室注射激素治療SHL的有效率高于全身靜脈應用激素，與口服激素的有效率相比差異無統計學意義，且3種治療方法的治愈率無明顯差異。劉文等[27]也做過類似的Meta分析，得出結論為局部用藥治療SHL有效率高于全身用藥，但其納入的研究均為中文文獻，且文獻質量低。ELSABBAGH等[28]也對相關文獻進行Meta分析，結果為單純鼓室內用藥與全身系統用藥比較差異無統計學意義。QIANG等[29]的Meta分析從有效率角度得出鼓室用藥較全身用藥療效更佳，從聽閾改善角度來看二者差異無統計學意義。綜上所述，在現已發表的關于單純鼓室治療與全身激素治療SHL比較的Meta分析中，多數研究結果認為鼓室內使用糖皮質激素對SHL治療有效，而鼓室用藥的療效是否高于全身用藥，仍然存在爭議。

目前國內的關于激素治療SHL的Meta分析均關注的是單純鼓室注射激素與全身激素治療的區別，尚未檢索到關于鼓室內聯合全身激素用藥與單純全身應用糖皮質激素治療SHL對比的Meta分析。本研究則重點關注鼓室內聯合全身應用激素的治療效果，首次將其與全身應用糖皮質激素對比的相關文獻進行Meta分析，分析當全身應用糖皮質激素時，鼓室用藥是否能進一步提高SHL治療的療效。在本研究所納入的文獻中，AHN等[2]和LIM等[12]報道鼓室內聯合全身應用糖皮質激素與全身應用糖皮質激素療效對比差異無統計學意義，分析其原因考慮可能因為二者研究中，鼓室用藥濃度低于其他研究，且注射劑量也小于其他研究。本研究Meta分析結果，鼓室內聯合全身應用糖皮質激素的有效率、治愈率及平均聽閾改善值均高于單純全身應用糖皮質激素，且差異有統計學意義。本研究結果與GAO等[30]和HAN等[31]的Meta分析結果類似，但GAO等[30]僅對英文文獻進行檢索，包括前瞻性研究及回顧性研究，指出聯合治療比全身用藥治療SHL在平均聽閾改善及有效率方面效果更佳。HAN等[31]與本研究所納入的文獻不全相同，其主要對治療后的有效率、聽閾改善值和言語聽力改善值進行評價，結果顯示從有效率、聽閾改善值、言語識別率角度分析聯合應用激素高于全身應用激素治療。

考慮鼓室內聯合全身用藥療效更好的原因是：全身使用糖皮質激素雖然能維持持續的藥物濃度，但其僅通過耳蝸血管達到內耳，而聯合鼓室用藥可以使外淋巴中獲得更高濃度的糖皮質激素作用于受損的內耳，兩種方式取長補短，共同發揮作用從而效果更好。

本Meta分析的局限性：本文納入15個研究中，雖然15篇文獻均為隨機對照研究，但其中僅7篇文獻描述了隨機化序列生成的方法，僅4篇文獻提及了雙盲原則。因而這些研究過程中很可能產生選擇偏倚和測量偏倚，可能影響Meta分析的最終評價。本文納入的文章均為已發表的文章，存在發表偏倚。此外，本研究限制中文和英文，檢索可能不夠全面。本文納入的文獻中，鼓室應用糖皮質激素及全身應用糖皮質激素藥物不盡相同，且藥物使用方法不同，有效率的標準不完全相同，平均聽閾的計算不同，均可影響其最終比較結果。

綜上所述，雖然最后結果顯示鼓室內聯合全身用藥較單純全身用藥療效更佳，聯合治療可認為是治療SHL的有效方法，但是否能將其作為治療SHL的首選方法，仍需更多臨床試驗進一步研究。