小劑量阿米替林在冠狀動脈介入術后不典型胸痛患者中的治療價值

黎 東,龔 倩,趙 亮,戴 閩,羅彩東

(四川省綿陽市中心醫院心內科 621000)

研究發現，冠狀動脈介入術(PCI)術后胸痛再發原因多為非心臟器質性因素，只有少數患者與支架內再狹窄或者血栓形成等所致缺血性胸痛有關；其中非心臟原因多數與精神、心理障礙所致的非心源性胸痛等因素有關[1]。阿米替林為三環類抗抑郁藥物，價格極其低廉，具有一定的抗焦慮及改善睡眠作用，但大劑量使用不良反應大。當前已有大量研究應用新型抗焦慮及抑郁藥物用于冠心病治療，取得了良好的治療效果，但此類研究均未考慮新型抗焦慮及抑郁藥物的治療費用及冠心病患者長期使用的依從性問題，特別是對于PCI術后患者。目前研究發現，小劑量阿米替林可以顯著減緩機體對應激的反應性，常用于改善胃腸功能，但其在冠心病胸痛患者中是否有治療意義尚無報道，并且小劑量用藥是否對焦慮及抑郁情緒有改善尚不明確[2]。本研究試圖闡明小劑量阿米替林在PCI術后反復發生不典型胸痛患者中的治療作用，并觀察小劑量用藥的安全性，為臨床應用奠定基礎。

1 資料與方法

1.1一般資料 2012年6月到2016年6月本院心內科門診就診的PCI術后患者127例。入選標準：(1)年齡小于 75歲，支架置入術至少已超過3個月，且治療依從性好；(2)有反復不典型胸痛癥狀，表現為胸痛的部位、性質、誘因、持續時間、緩解方式至少有3項與勞力性心絞痛不同，胸痛癥狀每周至少發作2次。排除標準：(1)精神異常及長期服用精神類藥物史；(2)前降支、回旋支及右冠狀動脈主支及其較大分支任何部位有狹窄程度超過70%且未置入支架的患者，左主干狹窄程度超過50%且未置入支架的患者；(3)腦卒中急性期及嚴重肝、腎功能不全、消化道出血、呼吸衰竭；(4)就診時經心電圖、抽血檢驗，臨床診斷為不穩定性心絞痛、急性心肌梗死或者紐約心功能分級大于或等于3級。本研究獲得本院倫理委員會批準。滿足入選標準患者簽署知情同意書后，采用隨機數字表法分為試驗組(65例)及對照組(62例)。

1.2方法 所有患者治療符合冠心病治療指南[3]。試驗組患者入組后加用小劑量阿米替林連續服用12周(12.5 mg)，服用前告知患者該藥可能的不良反應，鼓勵患者盡量堅持服用。對照組患者入組時均在兩名副高級職稱以上醫師參與下調整及強化冠心病藥物治療方案，包括增減原有冠心病治療藥物劑量或藥物種類?；颊呷虢M時及12周末時，分別抽取空腹肘正中靜脈血，檢測血白細胞(WBC)，血小板(PLT)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、血肌酐、腦納肽前體(NT-proBNP)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及空腹血糖(Glu)。由本院心身疾病科醫生采用漢密頓焦慮量表(HAMA-14)及漢密頓抑郁量表(HAMD-17)對患者進行心理評分[4]。

數據收集由一名醫生通過電話或門診隨訪進行。于第4周、第8周及12周末記錄治療效果及就醫次數，同時觀察兩組患者服用藥物不良反應發生率。治療有效標準需要同時滿足：胸痛癥狀發作次數平均每周較入組前減少50%以上，患者主觀感覺明顯好轉，且無心肌梗死、急性心力衰竭事件發生，1個月內無因心臟原因所致的門急診就診及住院治療。記錄兩組患者12周內總就醫次數，本研究中的就醫次數定義為因胸痛癥狀控制不佳導致的門診或者急診就診次數、住院次數，發生于24 h內的門診和(或)急診就診只計算1次。

2 結 果

2.1兩組患者一般資料及治療效果 試驗組及對照組分別有65例和61例患者完成本研究，其中對照組有1例患者(女性)失隨訪退出本研究。試驗組有8人共8例次再次住院治療，對照組有15人共17例次再次住院治療。兩組患者一般情況比較：兩組患者的性別、年齡、高血壓、糖尿病、PCI術后時間、植入支架數量、心臟超聲左室舒張末期內徑、HAMA及HAMD心理評分差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。兩組患者入組后治療效果：試驗組患者在隨訪第4周末、第8周末及第12周末治療有效率分別為38.5%、73.8%和80.0%；對照組分別為24.6%(P=0.069)、45.9%(P=0.001)和59.0%(P=0.011)。試驗組及對照組總就診次數分別為2(1,2)和2(2,3)(P<0.05)。與入組前比較，試驗組患者HAMA及HAMD明顯降低(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者入組時一般情況及治療效果

續表1 兩組患者入組時一般情況及治療效果

a：P<0.05，與入組前比較

2.2兩組患者的不良反應發生情況 試驗組患者服用小劑量阿米替林后不良反應輕微，其中發生口干16例，嗜睡及頭昏21例，便秘4例，未見排尿困難、眩暈癥狀。不良反應于4周內、4～8周、8～12周發生率分別為57%、12%、6%，患者均能耐受，無停藥及任何藥物減量。對照組患者主要不良反應為胃部不適(共15例)，10例患者因不適癥狀而停用或減量至少一種藥物(均為胃部不適患者)后癥狀緩解(表2)。試驗組患者阿米替林服用前及服用12周后白細胞、血小板、ALT、AST、血肌酐、空腹血糖、NT-proBNP比較見表3，其中LDL-C降低差異有統計學意義。對照組患者LDL-C及空腹血糖均較入組時顯著降低(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后血常規及生化指標變化±s)

3 討 論

冠心病是公認的身心疾病，心理、社會因素在其發生、發展、康復、預后等各環節中起重要作用[5]。李十紅等[6]通過對心內科門診就診的冠心病PCI術后胸痛患者進行健康問卷調查，結果顯示患者焦慮、抑郁的檢出率分別為16.6%、25.4%；抑郁、焦慮合并總檢出率為27.2%，并且胸痛癥狀的程度及頻率往往與焦慮、抑郁程度密切相關。臨床常見冠心病PCI術后在二級預防規范化執行，不良生活方式得到控制，客觀檢查指標趨于正常等情況下，仍然有相當大一部分患者的胸痛癥狀難以得到徹底消除。對于臨床表現為典型胸痛的患者，臨床醫生常安排患者住院并進一步復查冠脈造影檢查，然而，對于臨床癥狀不典型，特別是與PCI術前胸痛特點或典型勞力性胸痛特點相比較，表現為不典型胸痛癥狀的患者，心血管科醫生常深感棘手。臨床上過度關注患者冠脈血管本身問題，大大增加了不必要的檢查和治療，是目前社會廣泛所關注的內容[6]。陽維德等[7]研究發現，支架術后胸痛再發，9%為心肌缺血相關的心絞痛發作，絕大多數患者精神心理因素是主要原因。

冠心病患者PCI術后存在不同程度的心理障礙，研究報道的患病率為20%～82%[6]。研究表明，應用抗焦慮及抑郁藥物在冠心病合并相應心理障礙的患者中有一定的治療作用，可以更有效緩解冠心病合并焦慮及抑郁患者的臨床癥狀，縮短住院時間[8-9]。抑郁和焦慮導致冠心病預后不良的心理、生理機制主要表現為下丘腦、垂體、腎上腺軸和交感神經系統功能亢進。導致血中皮質醇、去甲腎上腺素和腎上腺素濃度升高，繼而產生血小板功能異常、自主神經功能障礙、內皮功能損害及炎性反應等[10-12]。本研究所入選病例，均為PCI術后表現為不典型胸痛特點的患者，通過HAMA及HAMD評分發現，所入選患者存在不同程度的焦慮及抑郁情緒。筆者在持續12周的隨訪中發現，在整個服用過程中，相對于單純依靠冠心病藥物治療，小劑量阿米替林在改善PCI術后不典型胸痛患者的臨床癥狀有更加明顯的優勢，并且可顯著減少患者的門急診就診次數及住院次數，取得了良好的治療效果。

本研究發現，即使使用小劑量阿米替林，仍可以明顯改善PCI術后不典型胸痛患者的焦慮、抑郁情緒。但是，小劑量阿米替林緩解PCI術后不典型胸痛患者癥狀的機制尚不完全清楚。有研究[13]發現，阿米替林可以通過中樞性鎮痛機制影響異常的中樞神經系統疼痛管理中樞，減緩患者對應激的反應性，并且這種對鎮痛及神經系統發揮作用的起效劑量要小于其抗抑郁的起效劑量。因此筆者認為，本研究采用小劑量阿米替林取得良好治療效果的機制可能是其作用于神經及精神系統共同作用的結果。本研究中，小劑量阿米替林的不良反應大多為口干、嗜睡及頭昏，多數發生于服藥4周內。相對于強化藥物治療的對照組患者，試驗組患者均都能耐受藥物治療，無因藥物不良反應而發生停藥或藥物減量。進一步分析發現，對照組患者大多數不良反應為胃部不適癥狀，可能與對照組強化冠心病藥物治療有關。試驗組患者連續服用小劑量阿米替林12周后，發現其對患者白細胞、血小板、肝功能、腎功能、LDL-C、BNP及血糖指標均未見不良影響。

總之，小劑量阿米替林可顯著改善PCI術后不典型胸痛患者的臨床癥狀，減少患者就醫次數，并且不良反應率低，基本能長期耐受，安全性及依從性高。近年來醫療衛生費用快速增長，以四川為例，2009-2013年四川省衛生總費用年均增速為17.42%。如何緩解個人衛生支付壓力，減少“過度醫療”及控制衛生費用不合理快速增長是社會及政府關注的重要問題[14]。如何篩選出PCI術后非缺血性胸痛患者，以減少此類患者反復臨床就診，減少不必要的檢查及住院，目前尚無研究報道。按照我們對胸痛特點進行分類，絕大多數PCI術后胸痛患者表現為不典型特點。因此，本研究也為進一步探索如何減少患者反復就診及住院，避免過度檢查及治療，降低醫療費用提供了一種可選的方法指引。本研究仍存在一些不足之處。本研究未對所有患者復查冠脈造影檢查，停藥后未長期隨訪。后續研究需要進一步觀察患者停藥后胸痛癥狀的復發率，多長時間復發，以及探討更長期用藥方法。