納美芬在小兒全身麻醉后復(fù)蘇中的應(yīng)用研究

鄭鎮(zhèn)偉，廖曉麗，游志堅(jiān)

(汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院麻醉科 515041)

鹽酸納美芬(nalmefene)是納屈酮的6位亞甲基水溶性衍生物,是一種具有高度選擇性和特異性的阿片受體拮抗劑[1]。納美芬臨床用途廣泛，目前在麻醉科主要應(yīng)用于拮抗阿片類藥物引起的呼吸抑制、鎮(zhèn)靜和低血壓等癥狀[2-3]。但至今為止國(guó)內(nèi)關(guān)于納美芬的研究主要集中在成人，小兒方面的研究很少。本研究通過(guò)觀察小劑量納美芬和納洛酮在學(xué)齡前兒童全身麻醉后拮抗芬太尼呼吸抑制和鎮(zhèn)靜的效果，探討小劑量納美芬應(yīng)用于小兒全身麻醉后復(fù)蘇的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年7月至 2017年5月?lián)衿谛懈骨荤R下單側(cè)或雙側(cè)內(nèi)環(huán)口高位結(jié)扎術(shù)的患兒90例作為研究對(duì)象，患兒ASA分級(jí)Ⅰ級(jí)，年齡3～6歲，性別不限，體質(zhì)量12～24 kg，無(wú)嚴(yán)重心、肺、肝、腎等疾病，且上呼吸道感染痊愈超過(guò)14 d。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：手術(shù)時(shí)間不超過(guò)40 min，手術(shù)結(jié)束時(shí)意識(shí)未恢復(fù)，無(wú)自主呼吸或自主呼吸微弱，無(wú)咳嗽和吞咽反射。排除標(biāo)準(zhǔn)：麻醉誘導(dǎo)和手術(shù)期間發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏、喉痙攣、誤吸、嚴(yán)重低氧血癥、大出血、大量皮下氣腫等影響研究結(jié)果準(zhǔn)確性的并發(fā)癥。

1.3分組 90例患兒按隨機(jī)數(shù)字法分為3組，分別為納美芬組、納洛酮組和對(duì)照組，每組30例，3組分別注射納美芬(0.25 μg/kg)、納洛酮(1 μg/kg)、生理鹽水(0.25 mL/kg)。納美芬注射液(批號(hào)20160302，0.1 mg/1 mL，遼寧海思科制藥)和納洛酮注射液(批號(hào)20160101，0.4 mg/1 mL，貴州景峰注射液有限公司)都用生理鹽水稀釋100倍，配成納美芬注射液1 μg/mL，納洛酮注射液4 μg/mL。

1.4方法

1.4.1術(shù)前充分溝通和宣教 術(shù)前1 d由專人訪視患兒，與患兒及其家長(zhǎng)充分溝通，告知麻醉誘導(dǎo)和手術(shù)過(guò)程是全程無(wú)痛苦的，麻醉蘇醒時(shí)將有短暫的咽喉不適，穩(wěn)定患兒和家長(zhǎng)的情緒，獲得患兒和家長(zhǎng)的信任和配合；之后，對(duì)家長(zhǎng)進(jìn)行0～10數(shù)字評(píng)分法(numerical rating scale，NRS)[4]疼痛評(píng)分的宣教，在家長(zhǎng)充分理解后，與家長(zhǎng)一起，用患兒能夠理解的語(yǔ)言和方式讓其理解0～10分別代表的意義：0分是完全不痛，1～3分是可以忍受的輕度疼痛，4分以上是比較痛，需要醫(yī)生幫忙止痛，而且分?jǐn)?shù)越高表示越痛，一直到10分的極度疼痛；由于3歲以上的小兒已具備一定的理解能力，在家長(zhǎng)的輔助下，通過(guò)舉例說(shuō)明等方法，絕大多數(shù)患兒能理解該疼痛評(píng)分法并配合模擬練習(xí)。術(shù)前無(wú)法理解NRS評(píng)分的患兒不進(jìn)入試驗(yàn)。術(shù)畢拔管后15 min，由術(shù)前訪視的同一人員對(duì)患兒進(jìn)行疼痛評(píng)分。

1.4.2麻醉方法 所有患兒在病房常規(guī)開(kāi)放靜脈通道，術(shù)前30 min靜脈注射苯巴比妥鈉2 mg/kg，阿托品0.01 mg/kg。麻醉方式均采用氣管插管靜脈復(fù)合全身麻醉。首先，在術(shù)前等候區(qū)予患兒靜脈注射咪達(dá)唑侖0.1 mg/kg，丙泊酚1 mg/kg，待患兒入睡后平車帶入手術(shù)間，常規(guī)監(jiān)測(cè)血氧飽和度(SPO2)、心電圖(ECG)、平均動(dòng)脈壓(MAP)、心率(RR)和呼氣末二氧化碳(ETCO2)；然后，依次靜脈注射丙泊酚(2.5 mg/kg)、芬太尼(4 μg/kg)、順式阿曲庫(kù)銨(0.15 mg/kg)麻醉誘導(dǎo)，隨后氣管插管并馬上開(kāi)始手術(shù)，術(shù)中持續(xù)靜脈泵注丙泊酚9～15 mg·kg-1·h-1麻醉維持，待主要操作(內(nèi)環(huán)口結(jié)扎)完成時(shí)即刻停止泵注丙泊酚。手術(shù)結(jié)束時(shí)進(jìn)行入選標(biāo)準(zhǔn)判定，若患兒達(dá)到入選標(biāo)準(zhǔn)，則按照隨機(jī)數(shù)字法的分組情況，予以靜脈注射納美芬(0.25 μg/kg)、納洛酮(1 μg/kg)或生理鹽水(0.25 mL/kg)。當(dāng)患兒意識(shí)、呼吸和肌力恢復(fù)，達(dá)到小兒拔管標(biāo)準(zhǔn)時(shí)拔出氣管導(dǎo)管。該研究的過(guò)程和方法符合人體試驗(yàn)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，且患兒家屬均知情同意。

1.4.3觀察指標(biāo) (1)睜眼時(shí)間：指從手術(shù)結(jié)束到患兒能自發(fā)睜眼的時(shí)間，患兒自發(fā)睜眼是小兒意識(shí)恢復(fù)的主要指征；(2)拔管時(shí)間：術(shù)畢至拔除氣管導(dǎo)管的時(shí)間；(3)呼吸恢復(fù)率：注射試驗(yàn)藥物或生理鹽水后10 min，呼吸恢復(fù)的患兒例數(shù)占該組患兒總例數(shù)的比例，呼吸恢復(fù)的指標(biāo)為患兒潮氣量大于6 mL/kg，呼吸頻率大于每分鐘16次；(4)術(shù)后鎮(zhèn)靜評(píng)分：氣管拔管后10 min對(duì)患兒進(jìn)行Ramsay評(píng)分[5]，評(píng)價(jià)患兒的意識(shí)狀態(tài)；(5)術(shù)后疼痛評(píng)分：氣管拔管后15 min采用NRS對(duì)患兒進(jìn)行疼痛評(píng)分，評(píng)價(jià)患兒的疼痛程度，如果患兒疼痛評(píng)分大于或等于4分，則給予靜脈注射曲馬多1～2 mg/kg；(6)重要不良事件：術(shù)畢至術(shù)后6 h，記錄下患兒發(fā)生的心動(dòng)過(guò)緩、延遲性呼吸抑制、精神癥狀、尿潴留等不良事件。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 3組患兒年齡、性別、體質(zhì)量、手術(shù)時(shí)間等一般情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.2睜眼時(shí)間和拔管時(shí)間 納美芬組和納洛酮組的睜眼時(shí)間和拔管時(shí)間明顯短于對(duì)照組(t睜眼時(shí)間=10.119、8.364；t拔管時(shí)間=9.988、8.445；P<0.05)，而納美芬組與納洛酮組的睜眼時(shí)間和拔管時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.827、0.735，P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.3呼吸恢復(fù)率 用藥后10 min，納美芬組有29例達(dá)到呼吸恢復(fù)的標(biāo)準(zhǔn)，呼吸恢復(fù)率96.7%，納洛酮組有27例達(dá)到呼吸恢復(fù)的標(biāo)準(zhǔn)，呼吸恢復(fù)率90%，兩組患兒的呼吸恢復(fù)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.071，P>0.05)；對(duì)照組只有12例達(dá)到呼吸恢復(fù)標(biāo)準(zhǔn)，呼吸恢復(fù)率為40%，與納美芬組和納洛酮組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=22.259、16.484，P<0.01)，見(jiàn)表3。

2.4術(shù)后鎮(zhèn)靜評(píng)分 氣管拔管后10 min，3組患兒的鎮(zhèn)靜評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.359、0.183、0.215，P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.5術(shù)后疼痛評(píng)分 氣管拔管后15 min，納美芬組、納洛酮組和對(duì)照組的疼痛評(píng)分依次增高，但3組患兒的疼痛評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.439、1.129、0.320，P>0.05)，見(jiàn)表3。

2.6不良事件 術(shù)畢至術(shù)后6 h，3組患兒均未觀察到心動(dòng)過(guò)緩、延遲性呼吸抑制、精神癥狀、尿潴留等不良事件的發(fā)生，未進(jìn)行特別處理。

表1 3組患者一般情況的比較±s)

表2 3組患兒睜眼時(shí)間、拔管時(shí)間等比較±s)

*：P<0.05,與對(duì)照組比較

表3 3組患兒呼吸恢復(fù)情況比較(n)

3 討 論

小兒芬太尼復(fù)合全身麻醉后，復(fù)蘇過(guò)程中呼吸抑制、蘇醒延遲較為常見(jiàn)，特別是小兒腹腔鏡下內(nèi)環(huán)口高位結(jié)扎術(shù)，發(fā)生率更高。許多大型醫(yī)院已經(jīng)將小兒腹腔鏡下內(nèi)環(huán)口高位結(jié)扎術(shù)作為日間手術(shù)開(kāi)展，如何預(yù)防和減少接受短小手術(shù)的患兒術(shù)后呼吸抑制和蘇醒延遲的發(fā)生率，提高患兒的安全性，一直都是麻醉醫(yī)生關(guān)注的問(wèn)題。然而，目前關(guān)于納美芬的絕大多數(shù)研究集中在成人，納美芬應(yīng)用于小兒的經(jīng)驗(yàn)較少，其安全性和有效性有待進(jìn)一步的確認(rèn)。

納洛酮是經(jīng)典的阿片受體拮抗劑，具有增加患者呼吸頻率、改善通氣障礙、降低二氧化碳分壓和緩解低氧性呼吸衰竭的作用[5-6]；納美芬是新一代阿片受體拮抗劑，對(duì)阿片受體親和力強(qiáng)，可移除與受體結(jié)合的阿片類藥物，從而阻斷阿片類藥物的中樞抑制作用，促進(jìn)意識(shí)恢復(fù)和解除呼吸抑制[1,7]，小劑量納美芬還有增強(qiáng)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用[3,8]；作用時(shí)間長(zhǎng)是納美芬的重要特點(diǎn)，納美芬靜脈注射后的半衰期為(10.8±5.2)h,對(duì)阿片類藥物所致的呼吸抑制有更持久的拮抗作用。納美芬是納洛酮的理想替代品，臨床研究表明，0.4 mg納美芬拮抗嗎啡的呼吸抑制作用與1.6 mg納洛酮的效果相同或更佳,作用持續(xù)時(shí)間約為納洛酮的3～4倍[9]，所以選取納美芬(0.25 μg/kg)和納洛酮(1 μg/kg)作為等效劑量進(jìn)行研究是有據(jù)可依的。本研究結(jié)果顯示：納美芬組和納洛酮組的睜眼時(shí)間、拔管時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，且兩組的呼吸恢復(fù)率也明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，由此可以看出納美芬和納洛酮在拮抗小兒的芬太尼呼吸抑制，促進(jìn)意識(shí)恢復(fù)方面效果顯著。

另一方面，研究還發(fā)現(xiàn)納美芬組和納洛酮組在拔管后10 min的Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分、拔管后15 min的疼痛評(píng)分這兩方面，與對(duì)照組的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明在小兒芬太尼復(fù)合全身麻醉后復(fù)蘇中，使用小劑量納美芬和納洛酮并不增加術(shù)后煩躁和疼痛，甚至拔管后15 min的疼痛評(píng)分還略低于對(duì)照組，證明了小劑量納美芬和納洛酮可能增強(qiáng)了阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用[8,10]。關(guān)于小劑量阿片受體拮抗劑增強(qiáng)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用，目前研究認(rèn)為可能與下列幾種機(jī)制有關(guān)：(1)小劑量阿片受體拮抗劑可促進(jìn)阿片肽的釋放或把阿片肽從與鎮(zhèn)痛無(wú)關(guān)的位點(diǎn)置換出來(lái)；(2)阿片受體具有雙向作用模式[11]，興奮性和抑制性，前者同Gs蛋白耦聯(lián)介導(dǎo)痛敏，后者同Gi/Go蛋白耦聯(lián)介導(dǎo)鎮(zhèn)痛作用，小劑量阿片受體拮抗劑可以特異阻斷Gs蛋白耦聯(lián)阿片受體的興奮作用而不阻斷Gi/Go耦聯(lián)的阿片受體的抑制性作用；(3)小劑量阿片受體拮抗劑可促使阿片受體密度上調(diào)，活度增加[11-12]。

從本研究結(jié)果還可以看出，納美芬組的各項(xiàng)數(shù)據(jù)與納洛酮組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中，用藥后10 min的呼吸恢復(fù)率方面，納美芬組為96.7%，稍高于納洛酮組的90%；朱光輝等[13]在成人方面的研究認(rèn)為：納美芬拮抗芬太尼引起的呼吸抑制作用優(yōu)于納洛酮。然而，本研究中納美芬的呼吸恢復(fù)率雖優(yōu)于納洛酮組，但差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該結(jié)果與朱光輝等的研究稍有不同，這可能跟本研究選取的對(duì)象為小兒，樣本量較少及手術(shù)短小等各種因素有關(guān)。此外，3組患兒在術(shù)后6 h的觀察期內(nèi)均未發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩，延遲性呼吸抑制、精神癥狀、尿潴留等重要不良事件發(fā)生，說(shuō)明小劑量的納美芬和納洛酮都能安全地應(yīng)用于該年齡段的小兒。

綜上所述，小劑量的納美芬和納洛酮均能安全、有效地應(yīng)用于小兒全身麻醉后復(fù)蘇，快速解除芬太尼引起的呼吸抑制，促進(jìn)患兒意識(shí)恢復(fù)。