銀屑病患者血清IgE水平增高的Meta分析

向 志 馬一平 欒 超 崔盤根 陳 敏

銀屑病是皮膚科常見的慢性復發性炎癥性疾病，其為患者帶來嚴重的精神及經濟負擔的同時，也對臨床治療提出新的要求和挑戰。對銀屑病的病因和發病機制的研究一直是研究者關注的熱點，認為銀屑病是由T細胞包括Th1、Th17及Th22免疫失衡為特征的慢些炎癥疾病，隨著銀屑病免疫發病機制的深入探索，目前明確銀屑病最重要的炎癥通路是由Th17細胞活化導致[1-3]。

IgE為免疫球蛋白中的一種，主要由B細胞產生，Th2可以促進免疫球蛋白IgE的產生。IgE在Th2細胞介導的免疫炎癥反應性疾病如濕疹、特應性皮炎等中起著至關重要的作用。近來關于銀屑病患者血清IgE增高的研究陸續發表，并且臨床常見飲食不慎加重或誘發銀屑病皮疹，學者對血清特異性IgE的檢測發現在銀屑病患者中吸入物及食物過敏原陽性率較正常體檢人群高，通過對比銀屑病及其他過敏性疾病如濕疹、蕁麻疹患者血清食物變應原IgE后發現：食物特異性IgE陽性數在三組患者中差異無統計學意義，與健康體檢組的陽性例數比較，差異均有統計學意義。綜上，認為IgE介導的過敏反應可能與銀屑病致病有關[4,5]。此外，IgE是否參與銀屑病發病，與其嚴重程度是否相關，及不同臨床類型中血清IgE變化情況均是研究者關注的熱點。但目前關于國內外研究銀屑病患者與血清IgE增高的結果有爭議。據此，本研究旨在對銀屑病與IgE增高的關聯性進行系統性綜述及meta分析，初探IgE在銀屑病免疫發病機制中的作用。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 采用的檢索數據庫包括The Cochrane Library、Embase(Medline)、Pubmed、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫、中國知網等，檢索1974-2018年公開發表的關于關節病型銀屑病與代謝綜合癥的論著。英文檢索詞為“psoriasis”AND“IgE”，或者“psoriasis”AND“Immunoglobin E”，以“銀屑病”及“IgE”或“免疫球蛋白E”為中文檢索詞。

1.2 納入和排除標準 調查銀屑病患者血清IgE的研究，研究類型為病例對照研究。原始文獻納入要求：①銀屑病經皮膚科醫師明確診斷；②IgE為血液標本總IgE，文獻有明確的判定IgE升高的數值指標，以血清IgE升高為結局變量；③患者對研究知情同意；④對照來源有具體說明，健康體檢人群，獻血人群，或其他非銀屑病患者。排除標準：①文獻為綜述或評論；②重復發表、重復收錄、資料雷同或數據不完整的文獻；③IgE并非血清來源或檢測的不是總IgE，IgE增高為具體數值而非增高的例數。

1.3 文獻選擇和質量評價 按照中英文主題詞對各數據庫進行檢索，根據文獻標題和摘要進行初步篩選，排除不符合要求的文獻，然后對初篩得到的文獻進行全文閱讀，明確病例對照的來源及結果等細節，確定是否將其最終納入。在符合要求的文獻中查找并刪除重復發表的文獻，對納入文獻進行數據提取，包括作者、發表年份、研究對象的國家地區、病例及對照來源、IgE增高的例數等，以上過程由兩名研究者分別進行，意見有差異時由第三方決定。采用wells等[6]制定的NOS質量評分量表對各文獻研究進行質量評價，小于5顆星為低質量研究，6～9顆星為高質量研究。

1.4 統計學方法 以銀屑病患者中血清IgE增高的比值比(OR)為指標進行Meta分析。從文獻中提取數據建立Meta分析資料數據庫，首先對納入研究進行異質性分析，采用Q檢驗和I2(P<0.05表明存在異質性)。根據異質性大小選用固定模型或隨機模型計算合并的OR值及95%CI。敏感性分析：若各研究間無明顯異質性，比較隨機效應模型與固定效應模型結果；若各研究間存在異質性，剔除較低質量研究或結果與其他研究不同的文獻后觀察合并效應量的變化，所得結果與納入全部文獻時的分析結果進行比較，未發生大的改變說明結論較為可信，Meta分析結果穩定，相反則結果不穩定，評價是否具有統計學意義，并生成森林圖。采用Egger檢驗評價發表偏倚，以P<0.05認為存在發表偏倚。數據分析及處理采用STATA 12.0軟件。

2 結果

2.1 檢索和評價結果 檢索Embase、The Cochrane Library及Pubmed銀屑病與IgE關聯的系統評價的研究，分別得到可供初篩的文獻304篇、26篇及230篇。檢索中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫及中國知網中文文獻數據庫，檢索到相關文獻19篇、43篇及38篇。最終納入10篇文獻進行Meta分析[7-16]，詳見表1。對納入的10篇研究的Meta分析顯示各研究間存在異質性(I2=78.2%)，故選擇隨機效應模型進行分析。

2.2 銀屑病與IgE升高的關聯：采用隨機效應模型對納入的10篇文獻進行meta分析，分析結果顯示：銀屑病患者血清IgE水平增高比例高于對照組OR=2.85(95%CI：2.23～3.65)，差異有顯著統計學意義(P<0.05)森林圖見圖1。納入文獻的漏斗圖基本對稱，表明無明顯發表偏倚，begger檢驗(P=0.10)。由于具有文獻具有較高異質性，我們對不同銀屑病組進行分層meta分析及敏感性分析。

2.2.1 尋常型銀屑病與IgE升高的關聯 共有9篇文獻有明確的尋常型銀屑病例數及對照人群IgE研究[8-16]。剔除文獻評分低及樣本量偏小的文獻共4篇[8，9，13，16]，進行異質性分析，表明各研究間無明顯的異質性，采用固定效應模型，分析結果顯示：銀屑病患者血清IgE水平明顯增高率高于對照組，OR=2.03(95%CI：1.49～2.76)，差異有顯著統計學意義(P<0.05)，比較固定效應模型及隨機效應模型得到的結果無差異。見圖2。

表1 納入文獻的數據提取及質量評價

圖1 銀屑病及IgE升高關聯的meta分析森林圖

圖2 尋常型銀屑病及IgE升高關聯的meta分析森林圖

2.2.2 其他型銀屑病與IgE升高的關聯 紅皮病型銀屑病患者中IgE研究共包括3篇文獻[10，15，16]，其中兩項研究樣本量過小，未進行mata分析。涉及膿皰型及關節病型銀屑病的分別有兩項研究[11，16，7，12]，固未進行mata分析。

3 討論

Th1/Th17免疫應答是銀屑病公認的發病機制之一。IgE是免疫球蛋白的一種，IgE是一個典型的Th2主要免疫過程的標志物，主要由Th2免疫反應激發B淋巴細胞生成。然而，近年來多篇文獻報道，銀屑病患者血清IgE水平較正常對照組明顯升高，且與銀屑病臨床類型相關。研究結果顯示紅皮病型銀屑病IgE水平升高最明顯，其次為膿皰型銀屑病，斑塊狀銀屑病[10，15-17]，關節病型銀屑病患者IgE水平較尋常型低[12]，并且IgE水平與C反應蛋白呈正相關，提示IgE 水平或許是反應系統炎癥程度的一個指標[11]。

本研究盡可能地收集全世界自1976-2018年期間發表的關于銀屑病患者中IgE研究的文獻，通過Meta分析提高了統計效能，與單項研究結果相比，綜合研究所得出的結論更為全面可靠。異質性分析顯示各研究存在異質性，分析異質性的來源有：①研究對象：首先考慮到盡可能全面的納入相關文獻，研究入選標準未限定特定類型的銀屑病患者，實際納入文獻中包括尋常型、紅皮病型、膿皰型及關節病型等四型銀屑病患者，這可能是由于納入文獻的研究對象本身存在異質性，同前所述，不同臨床類型銀屑病臨床類型IgE水平具有差異性；②檢測方法：納入各項研究檢測IgE的方法各異，隨IgE檢測方法的改良，由最初的放射免疫擴散法改良到目前通用的全自動酶聯免疫分析法，大大提高了檢測的特異性和敏感度。分析以上是導致異質性的主要原因。隨機效應模型對納入的10篇文獻meta分析得出，銀屑病患者血清IgE水平增高比例高于對照組OR=2.85(95%CI：2.23～3.65)，差異有顯著統計學意義(P<0.05)。對納入文獻進行漏斗圖分析及begger檢驗表面無明顯發表偏倚。接下來，對不同臨床類型的銀屑病患者進行分組，對各個亞組分組后進行meta分析，結果尋常型銀屑病組的納入meta分析的6項研究異質性不顯著，說明異質性來源于納入的研究對象。尋常型銀屑病組meta分析結果表明尋常型銀屑病患者中血清IgE增高例數是對照組的兩倍，表明尋常型銀屑病患者伴有明顯的IgE增高。由于受到樣本量的限制未對紅皮病型銀屑病患者的IgE升高情況進行meta分析，三項相關研究中，紅皮病型銀屑病患者IgE升高者達到56.7%～76.9%，而尋常型銀屑病患者為20%～29.7%，差異均具有顯著性，表明IgE增高在紅皮病型銀屑病患者更常見，與文獻報道一致[17]。兩項研究調查了膿皰型銀屑病中IgE增高情況，結果表明膿皰型銀屑病患者IgE升高者達到23.3%～76.2%，而尋常型銀屑病患者為20%～46%。一項關于關節病型銀屑病中IgE調查的文獻中，IgE升高者在關節病型銀屑病中占12.6%，低于尋常型銀屑病患者31.5%。雖然由于受到樣本量及研究例數的限制，未能對紅皮病型、膿皰型及關節病型銀屑病IgE增高情況進行meta分析，但提示了需要對以上各型銀屑病患者中IgE情況進行調查研究，以期得到更多研究數據。

目前研究者對銀屑病血清IgE水平升高的原因進行了推測：①認為血清IgE水平的升高是由于免疫系統為了下調異常的Th1為主的免疫，從而導致的Th2免疫應答的激活[15，17，18]。Jain等[18]通過檢測Th1相關的干擾素γ(IFN-γ)及Th2相關的IL-10，對印度銀屑病患者的Th1及Th2免疫應答的情況進行了評估。該研究顯示IFN-γ水平在表現為第一次發作或五次以內復發的患者中顯著升高，這表明在疾病早期以Th1免疫應答為主。然而，超過五次復發的患者中觀察到IFN-γ水平呈現明顯消退，同時IL-10生成顯著增加，表明隨著病程的增長，免疫應答從Th1型轉變為Th2型為主導的免疫應答。Lotfi等[16]報道在紅皮病型銀屑病患者，復發次數與血清IgE水平呈正相關。以上研究提示在紅皮病型銀屑病患者、多次復發及病程長的銀屑病患者，免疫模式發生了變化，導致了IgE水平在該類銀屑病患者中增高；②另一種觀點認為 IgE通過與免疫細胞上的IgE受體結合可能直接參與了銀屑病的發病：已鑒定出兩種IgE受體：高親和力Fc受體(FcεRI)和低親和力Fc受體(FcεRII)。FcεRI 在肥大細胞和嗜堿性粒細胞上表達。它的激活導致細胞脫顆粒和釋放各種介質(如組胺、類胰蛋白酶、白三烯)，它們在變態反應性疾病中起主要作用，FcεRI的激活有助于抗原呈遞，并促進皮膚炎癥[19]。Yan等[20]測定血清總IgE水平，并用免疫組化和雙免疫熒光法分析銀屑病皮損中IgE和FcεRI的分布，探討IgE和FcεRI在人源化抗IL-12/IL-23的單克隆抗體USTEKUMAB治療后的變化情況，結果發現與正常皮膚相比，銀屑病皮損中表達IgE陽性和FcεRI陽性的細胞較非皮損部位及正常對照皮損顯著增加，系統治療成功后血清總IgE水平下降，在使用USTEKUMAB治療成功后，IgE陽性和FcεRI陽性細胞顯著降低。IgE和FcεRI在肥大細胞、表皮郎格罕細胞、真皮樹突狀細胞、巨噬細胞和少量中性粒細胞上共表達，其得出結論IgE可能通過激活FcεRI的細胞參與銀屑病的發生發展。USTKIMUB治療可導致銀屑病中Th17炎性通路的下調，Th17細胞相關細胞因子IL-17 A被證明能促進人B細胞生成IgE[21]。IL-17炎癥通路上調可以部分解釋銀屑病中IgE水平的升高；③認為IgE增高與過敏有關，研究發現銀屑病患者合并過敏性疾病或者特異性病史常見，高達21%，銀屑病患者中總IgE水平明顯高于健康對照組，屋塵螨陽性率是最常見的過敏原[14，22]。臨床實踐中，慢性銀屑病患者更容易發生IgE介導的疾病，據此，研究者推測在銀屑病的早期階段，以Th1淋巴細胞免疫為主，而Th2淋巴細胞的細胞因子在穩定斑塊型階段中是活躍的，因此更易發生與IgE介導的過敏癥。

綜上所述，meta分析結果表明IgE在銀屑病患者中明顯升高，但是IgE在銀屑病發病環節中作用尚不明確，有待于將來的研究中闡明，我們的mate分析盡可能納入了國內外的相關研究，但所有文獻皆為回顧性研究，且樣本量偏少，所以未來需要大樣本量的高質量的隨機對照研究進行佐證。