含洛鉑肝動脈化療栓塞術治療原發性肝癌臨床研究

孫 邱,馮建新， 樊敏學 劉曙民, 蔣 俊, 李俊杰

1.陜西省寶雞市人民醫院介入科(寶雞 721000),2.陜西省富縣人民醫院(富縣727500)

主題詞 肝腫瘤/治療 @肝動脈化療栓塞術 對比研究

原發性肝癌(Primary hepatocellular carcinoma, PHC)是常見的惡性腫瘤之一，其具有起病隱匿、惡性程度高、進展速度快、轉移復發率高、預后差等特點，全球發病率呈逐年增長在實體瘤中處第五位，是第三位的致死性惡性腫瘤[1]。早期HPC的治療手段主要有外科治療(肝切除術及肝移植術),但約有90%患者發現時己是中晚期，失去手術時機。對于這類患者，經肝動脈化療栓塞術(Transcatheter arterial chemoembolization,TACE)己成為目前公認的非手術最有效的治療方法[2]。近年來進一步提高TACE治療PHC中的療效已越發困難,因此亟待尋求新的藥物、栓塞材料、化療方案提高TACE的療效[3]。

目前最常用的化療藥物是鹽酸表柔比星，其他常見的還有鉑類和絲裂霉素。洛鉑(Lobaplatin, LBP)是一種第三代鉑類。LBP具有水溶性好、抗瘤譜廣、抗瘤活性強、及毒副作用低等優點，用于治療消化道腫瘤取得較好效果[4]。本研究觀察含洛鉑 方案在TACE治療PHC中的臨床價值，為探索不同的介入治療方案提高TACE治療PHC療效提供理論依據。

資料與方法

1 一般資料 自2013年1月至2015年6月，我科收治臨床確診及隨訪資料完整的不可切除原發性肝細胞癌符合以下入組標準病人共92例。入組標準：①根據影像學、腫瘤標志物檢測(AFP)和(或)病理學 診斷為原發性肝細胞肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)；②性別不限，年齡18～75歲；③腫瘤無法手術切除；④肝功能 Child-Pugh分級A/B 級，體力狀況ECOG評分≤2分；⑤骨髓功能正常(其中血小板≥70×109/L) ;⑥預計生存時間>3月；⑦經皮肝動脈插管，肝動脈造影顯示腫瘤為富血供型；⑧TACE術前患者簽署知情同意書。排除標準：①已知對本研究藥物或其他任何輔料過敏者；②合并其他疾病(腫瘤、心臟病病史、嚴重感染)無法完成治療計劃；③腦轉移、30 d內消化道出血史；④孕婦乳母；⑤其它可能影響患者入組和評估結果的因素。所納入病例隨機分為 2 組。實驗組48例(含洛鉑方案)：洛鉑+表柔比星+絲裂霉素；對照組44例：表柔比星+絲裂霉素。其中碘油用量由操作者決定，本研究未作要求。兩組在各自治療方案的基礎上給予膠海綿對腫瘤供血血管進行阻斷。兩組基線差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

2 治療方法

2.1 TACE方法及藥品：所有患者均選擇改良Selingger’s法，行股動脈 Seldinger 穿刺，采用5-FR 導管插管，直至靶血管級分支，并接入高壓注射器造影，觀察肝臟腫瘤具體情況，并在其中注入化療藥物。化療藥物：注射用洛鉑(50 mg/支，30～50 mg/m2)；注射用鹽酸表柔比星(50 mg/支，0～50 mg/m2)；注射用絲裂霉素(2 mg/支，2～8 mg/m2)。碘化油注射液(10 ml/支)；碘海醇注射液(50 ml/瓶)。

2.2 療效評價標準及隨訪:觀察指標為近期有效率、及生存時間。選擇B超、CT、MRI、DSA等檢查手段，于治療后4～6周復查腫瘤的大小。使用由 RECIST(實體腫瘤的反應評價標準)委員會提出的新國際標準評價腫瘤緩解和進展[5]。總體療效分為：完全緩解(CR) ,部分緩解(PR) ,疾病穩定(SD),疾病進展(PD)。有效率(RR)=(CR+PR)/總例數×100%。疾病控制率(DCR)= (CR+PR+SD)/總例數×100%。出現任何一次的隨訪結果為 PD，則按所入組用藥方案追加治療。所納入患者無治療死亡，出院后均保持密切隨訪。記錄所有病例的總生存時間OS(月)，起點時間為患者首次接受治療的時間，終點時間為死亡時間、隨訪截至時間。通過門診復查口診或電話等方法隨訪病人。從2013年1月起對納入病例隨訪至2017年4月。隨訪時間最長為52個月，最短為12個月，中位隨訪時間32月。

3 統計學方法 采用SPSS 23.0統計軟件進行統計處理與分析，組間比較計量資料采用student’s t-test，計數資料采用 Chi square test，生存率采 用 壽 命 表 法 計 算 ，中 位 生 存 時 間 采 用 Ka-plan-Meier方法計算，并用Log-rank test比較；Cox模型分析其預后相關因素；P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 臨床療效評估 根據實體腫瘤的反應評價標準，兩組療效評估如表1所示。實驗組有23例有效，有效率為47.92%，對照組15例有效，有效率為34.10%，差異具有統計學意義(P<0.05)。實驗組疾病控制率為77.08%，對照組為77.08%，二者差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 實驗組與對照組患者臨床療效情況比較[例(%)]

注：相比于對照組 ,*P<0.05

2 實驗組與對照組治療前后 AFP變化 如表2所示。治療前，實驗組患者 AFP 濃度與對照組差異不大(P>0.05)，無統計學意義。治療后1月檢測AFP濃度，實驗組患者 AFP濃度明顯低于對照組(P<0.05)，差異具有統計學意義。

表2 實驗組與對照組治療前后 AFP比較(μg/L)

注：相比于對照組， *P<0.05

3 預后及生存分析 實驗組 48 例患者的1，2，3年生存率分別為 85.31%，49.86%，31.22%，中位生存期 23 月；對照組 44例患者1，2，3年生存率分別為 74.62%，26.72%，19.56%，中位生存期18月。實驗組的1、2、3 年生存率及中位生存期均高于對照組，差異具有統計學差異(P<0.05)。Cox 模型單因素分析提示分組、門脈癌栓、腫瘤數目為獨立預后因素。多因素分析提示分組(P=0.001)及門脈癌栓(P=0.000)為獨立預后因素，相對危險度分別為2.124(95% 可信區間1.224～4.121)及1.211(95%可信區間1.122～2.545)。

討 論

TACE因其微創、療效顯著，已成為中晚期肝癌病人重要治療方法之一。但目前TACE中化療藥物的選擇及方案尚未形成共識，缺乏多中心前瞻性試驗研究循證醫學證據。歐美國家常在碘油中單用蔥環類抗腫瘤藥物(阿霉素或表阿霉素)做化療栓塞[6]。亞洲國家常用蔥環類藥物聯合鉑類作為TACE化療方案[7-8]。隨著鉑類藥物的不斷發展更新，TACE含鉑類灌注藥物方案也有著越來越多的選擇，但其臨床療效值得進一步研究。

洛鉑作為第三代鉑類抗腫瘤藥物，通過形成Pt-GG和Pt-AG鏈內交叉連接來阻礙DNA的復制和轉錄過程，從而干擾腫瘤細胞周期的運行發揮抗腫瘤作用。體外實驗表明：洛鉑對肝癌細胞株 HepG2、SMMC-7721具有良好的生長抑制作用。并表現出時間依耐性和濃度依賴性。使得肝癌細胞阻滯在G1和G2/M期[9]。洛鉑幾乎不經肝臟代謝，不會進一步加劇肝實質的損傷。且洛鉑與其他藥物間的相互作用較小，可以多種化療藥物聯合用藥。與奧沙利鉑和卡鉑相比，洛鉑具有更好的水溶性，易與碘油等藥物乳化形成“油包藥”微粒，便于術中經導管注射并有利于藥物在病灶中充分沉積[10]。以上研究結果為洛鉑應用于TACE治療肝癌提供了理論依據基礎。

本研究初步分析了洛鉑+表柔比星+絲裂霉素在TACE中治療PHC的療效、預后作用。我們發現含洛鉑的TACE其治療有效率為47.92%，TACE中無洛鉑有效率為34.10%，二者差異具有統計學意義。這表明聯合洛鉑TACE可取得較好的治療效果。兩者在疾病控制率(DCR)方面無統計學差異。可能是PHC大部分為富血供腫瘤，單純栓塞腫瘤供血動脈就可使病灶缺血、缺氧壞死，在栓塞充分的情況下，即使不使用化療藥物，也可取得一定的療效。AFP是診斷及檢測PHC進展的重要指標，在大約80%的肝癌患者中血清AFP水平升高。研究表明術前AFP是HPC術后預測預后的有效指標，較高的AFP濃度其預后越差。本研究中，含洛鉑組患者接受TACE治療1月后 AFP濃度明顯低于對照組。 通過對納入的患者隨訪總生存期，結果顯示含洛鉑組的1、2、3 年生存率及中位生存期均高于對照組。

綜上所述，含洛鉑的肝動脈化療栓塞術治療原發性肝癌可取的較好臨床效果。但由于本研究納入病例數較少，隨訪觀察時間較短，結論存在一定的局限性，仍需更多大樣本臨床隨機對照研究進一步證實。