雌激素臨床應用新進展

張迎春

【摘要】 雌激素（E）是一種性激素，具有促進和維持女性生殖器官和特征的生理作用，同時對機體的代謝、內分泌、網狀內皮系統、心血管系統和骨骼等方面也有明顯影響。本文對雌激素在降低心臟病死率、女性老年癡呆癥的預防和治療、減少腦卒中的死亡率、減少前列腺術中出血、治療尿失禁和腕管綜合征、預防瘺科術后癃閉、治療粒細胞缺乏癥和高原紅細胞增多癥、治療骨質疏松、調節乙型肝炎病毒抗原的表述、放射保護作用、治療痤瘡和扁平疣等某些非婦科疾病中的臨床應用新進展進行了全面闡述，對應用中的毒副反應和不良反應進行分析和探討。盡管E的副作用涉及面較廣并且有些嚴重，但95%以上患者耐受性好，而且有些副作用具可逆性或預后良好，E的應用價值高于副作用，特別是對心腦血管系統的保護作用已被公認。

【關鍵詞】 雌激素； 臨床應用； 新進展

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.18.084 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2018）18-0-03

雌激素（E）是一種性激素，具有促進和維持女性生殖器官和特征的生理作用，同時E還是一類廣泛生物活性的甾體激素，對機體的代謝、內分泌、網狀內皮系統、心血管系統和骨骼等方面也有明顯影響[1]。本文對雌激素補充法（ERT）在某些非婦科疾病中的臨床應用新進展綜述如下。

1 臨床應用

1.1 降低心臟病死率

流行病學研究發現，冠心病發病率存在明顯的性別差異，男性發病率高于絕經前同齡女性，男女比例為3～4∶1，冠心病的發病率和病死率是絕經前的4倍。絕經前婦女患心血管疾病的危險性比男性低，絕經后如接受ERT則可降低心血管疾病的發病率和死亡率[2]。有人對雌激素與絕經后女性冠狀動脈粥樣硬化性心臟病相關研究認為，絕經前女性冠心病的患病率及病死率較低，但絕經后迅速增加，幾乎達絕經前的4倍[3]，提示女性激素水平可能與冠心病的發生進展相關。國外通過對48 470例絕經后護士用ERT 10年的觀察，結果表明ERT可使冠心病的危險減少44%，死于冠心病的危險減少39%，并且腦血管病發生率也降低50%。有人對8 881例絕經后婦女通信隨訪，死亡1 447例，其中接受ERT者死亡率下降20%，連續用藥15年以上者下降40%。死于冠心病的危險度為0.4～0.7，死于腦血管病的危險度為0.4～0.9，而所有病因的危險度為0.4～0.7。E的心血管保護作用主要是通過改善血脂、糖代謝和抗動脈粥樣硬化而實現的。近年來研究也提示，E可直接影響心臟和外周血管的血流動力學指標，保護心肌的缺氧損害，該作用可能是一種鈣拮抗效應[4]。

1.2 雌激素與女性老年癡呆癥的預防和治療

雌激素主要通過雌激素受體（ER）的介導發揮生物學效應。大量研究發現，雌激素受體在基底前腦、間腦、中腦、海馬、杏仁體、大腦皮質、小腦皮質等均有廣泛分布，且具有性別差異[5]。除神經元外，神經膠質細胞也存在雌激素的受體，其可能參與了雌激素對認知、情緒、內分泌、神經營養、生殖、腫瘤發生等多種神經功能的調節。近年來研究發現雌激素在神經系統的種種生物學效應是以膠質細胞為中介的，并已確立了膠質細胞介導雌激素作用的途徑。雌激素可能是作為一種神經營養因子對神經元發揮營養神經的作用，還可能是通過神經營養因子間相互對話和信號轉導途徑，激活神經信號轉導通路，抑制了神經元凋亡；在發育期雌激素通過ERa和BDNF影響海馬神經細胞的生長、分化和生理功能。

1.3 減少腦卒中的死亡率

近年研究表明，雌激素對神經系統有保護作用[6]。美國衛生和營養調查資料顯示，經對55～74歲絕經婦女1 910例取樣第一次調查均無腦卒中史，在平均追蹤11.9年后，此人群中有250例發生腦卒中，其中死亡64例，在自然或手術絕經后服用E婦女中，1年內腦卒中的發生率0.82%，而不服用藥組為1.24%，死亡率分別為0.14%和0.32%，經調整收縮壓、糖尿病、吸煙和其他危險因素后，絕經后死亡率減少63%[7]。

1.4 減少前列腺術中出血

乙烯雌酚、雌三醇等E類藥物治療出血性疾病可減輕出血癥狀，用于一般手術前后則能減少出血[8]。曾報道100例擬行經尿道前列腺摘除術（TUBR）的BPH患者，在前列腺摘除術前7 d服用乙烯雌酚3 mg/d及非那雄胺5 mg/d，與未服藥組作對照，結果服藥組切除腺體組織平均重量35 g，每克腺體出血量平均3.5 ml，平均每例患者出血量100.8 ml。而未用藥對照組分別為30 g、7.45 ml和134.6 ml，差異有非常顯著性（P<0.01）[9]。其作用機制可能與E促進腺體內膜增生，修復出血創面，增加血小板的黏著性等因素有關。

1.5 治療尿失禁和腕管綜合征

采用陰道內給予E的方法治療真性壓迫性尿失禁有明顯療效。43名年齡61.7歲絕經后婦女，連續7 d陰道涂布雌激素乳膏，然后隔日晚上1次，連續用藥12周，結果治愈30例（69.89%），顯效4例（9.3%），有效5例（11.6%），尿急與夜尿癥均全部消失，療程一般4周。對于停藥后仍有復發病例，重新用藥仍有效[10]。

腕管綜合征是由于胸骨下面的正中神經受壓迫所致的手腕部疼痛、麻刺感等，ERT可以減輕該征的各種癥狀。42名絕經婦女患者，通過置埋法、乳劑或口服方式接受ERT后，全部患者的疼痛均有中度減輕[11]。

1.6 預防瘺科術后癃閉

從術前7 d起連續使用乙烯雌酚（30 mg，3次/d）至枯切療法術后3 d，對照組不予用藥。結果，藥物預防組42例，顯效31例，有效9例，無效2例；對照組45例，自行排尿7例，術后癃閉38例，其中8例保留尿管4～7 d，瘺科術后癃閉的發生率，藥物預防組明顯低于對照組（P<0.05）[12]。

1.7 治療粒細胞缺乏癥和高原紅細胞增多癥

長效雌激素（炔雌醚）治療因化療、放療所致的粒細胞減少患者49例，并與目前常用的升白藥對照，發現長效雌激素有較好的升白作用[13]。用長效E炔雌醚3 mg/次，每4周1次，結果總有效率為73.5%，而服用其他升白藥物對照50例，總有效率為52%。

高原紅細胞增多癥是機體在高原缺氧環境中，紅細胞過多增生使血液黏度增高、血流阻力增加而引起的一系列臨床癥狀[14]。單獨應用乙烯雌酚（1 mg，每日2次，連用4周）治療高原紅細胞增多癥30例，結果治愈21例（70%），好轉6例（20%），無效3例（10%），優于甲孕酮組。若加用中藥龍膽瀉肝湯則療效更加。

1.8 治療骨質疏松

E能刺激骨質的成骨細胞，促使骨質合成和鈣沉積。絕經后和老年性骨質疏松癥接受ERT可減少骨質吸收，防止骨折發生。文獻報道的給藥方案有單獨用E、E和孕激素合用及E和雌激素合用等。主要以短效E為主，每個月3周，每日給藥，尚無應用長效E的報道，E和激素合用比單用E效果好[15]。

1.9 調節乙型肝炎病毒抗原的表達

對雌二醇和地塞米松調節原（HBeAg）表達的研究結果表明，10-6 mol/L雌二醇和10-6 mol/L地塞米松都能增加乙肝病毒DNA轉染人體肝癌細胞株2、2、15細胞分泌HBsAg和HBeAg，雌二醇的作用明顯強于地塞米松[16]。

1.10 放射保護作用

采用雙標記花形成法規觀察了人外周淋巴細胞各組分的輻射效應及雌二醇可離體淋巴細胞亞群的輻射防護作用。結果表明，淋巴細胞各亞群及T細胞亞群對電離輻射的敏感性不一致。在離體淋巴細胞懸液中預先加入雌二醇可防止1-8GyX射線所致的淋巴細胞各亞群百分數的變化分數的變化，提示E的預先作用可能有效地防止大劑量電離輻射對淋巴細胞的損傷作用[17]。進一步研究發現，E的放射防治作用機制可能同內毒素CEu-S增殖，增加其向CFu-GM方向分化、增殖、成熟、釋放，促進造血重建，恢復免疫功能實現的，未見與植物神經、內分泌系統有關的報道[18]。

1.11 治療痤瘡和扁平疣

痤瘡系雌激素刺激脂腺活動，引起皮脂腺堵塞和繼發感染所致，E能抑制雌激素分泌，對抗雌激素作用，故有治療作用[19]。每日口服炔雌醇0.25～0.1 mg，可明顯減少皮脂的產生。此外，將雌二醇戊酸酯涂于患處治療扁平疣也具有顯著療效[20]。

2 毒副反應

2.1 致畸、致癌作用

有報道E對于孕婦后代具有致畸作用[21]。其女性后代除發生陰道明細胞腺癌外，還發現有子宮、宮頸部、陰道上部的異常，如良性結構性異常、上皮改變等。男性后代中，男性后代中，男性生殖道良性異常的發生率可增加2倍，包括睪丸發育不全和附睪囊腫，也可導致精子數量下降。復方炔雌醚的遺傳學效應研究表明，其對胚胎敏感期具有明顯的毒性，但不致畸。高劑量可致胚胎體細胞DNA初級結構損傷，但服用臨床劑量8年以上和停藥1年內出生兒童的體細胞不構成潛在的細胞遺傳學危害[22]。

已證明長期應用E可引起子宮內膜癌和乳腺癌，但癌的發生與E的用量和服用時間有關[23]。絕經后婦女接受幾年的ERT并不增加致癌的危險性，應用15年或更長時間的E可使患子宮內膜癌或乳腺癌的危險性增加1倍。某些新型E或采用和孕激素等聯合治療可大大降低癌發率[24]。

2.2 不良反應

口服E制劑最常見的副作用有惡心、食欲不振、嘔吐及輕度腹瀉。這些作用與劑量有關，如果從小劑量開始，逐漸增加劑量或注射給藥可減輕反應，長期大劑量應用E可引起子宮內膜過度增生而導致經量過多，也可損壞肝臟，因其高血鈣癥或致藥物依賴性，臨床應注意。

盡管E的副作用涉及面較廣并且有些嚴重，但95%以上患者耐受性好，而且有些副作用具可逆性或預后良好，E的應用價值高于副作用，特別是對心腦血管系統的保護作用已被公認。國外接受性ERT婦女越來越多，美國94%婦科醫生給絕經后婦女使用E，接受者超過300萬。我國已開始重視ERT的研究，近來有用尼爾雌醇抗衰老和保持老年婦女健康的報道[25]，但長期應用研究報道較少。

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（收稿日期：2018-02-01）