腦放療時機的選擇對非小細胞肺癌腦轉移的療效和生存期的影響

王喆 原娜 朱艷平

[摘要] 目的 探討非小細胞肺癌伴腦轉移患者腦放療的最佳時機及對患者療效和生存期的影響。 方法 回顧性分析2013年7月～2015年1月在河北北方學院附屬第一醫院確診為非小細胞肺癌伴腦轉移的106例患者的臨床資料，根據有無臨床癥狀分為觀察組（n = 54）與對照組（n = 52）。觀察組在非小細胞肺癌伴腦轉移后即開始進行腦放療，而對照組則選擇在腦轉移后出現臨床癥狀后開始腦放療，觀察兩組患者的初始進展部位，并比較其療效和預后。 結果 腦轉移治療后兩組患者初始進展部位比較，差異有統計學意義（P < 0.05）。兩組患者近期療效中客觀緩解率與總有效率比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）。兩組患者治療期間不良反應情況主要表現為血液學毒性、消化道反應、乏力等，不良反應分級多處于Ⅰ/Ⅱ級，Ⅲ/Ⅳ級者較少，組間比較差異均無統計學意義（P > 0.05）。兩組患者均獲隨訪，隨訪時間3～24個月，中位隨訪時間為13.5個月。治療前兩組患者生活質量評分比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；治療后1年及2年，觀察組生活質量評分均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P < 0.05）。 結論 及早行全腦放療有助于延長非小細胞肺癌伴腦轉移患者的生存期，而推遲腦放療將對患者預后造成負面影響，應引起臨床重視。

[關鍵詞] 非小細胞肺癌；腦轉移；腦放療；時機；療效；生存期

[中圖分類號] R734.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）06（a）-0076-04

[Abstract] Objective To explore the best time of brain radiotherapy in patients of non-small cell lung cancer with brain metastases and its influence on the curative effect and survival time. Methods The clinical data of 106 patients diagnosed as non-small cell lung cancer accompanied by brain metastases in the First Affiliated Hospital of Hebei North University from July 2013 to January 2015 were analyzed retrospectively and they divided into the observation group （n = 54） and the control group （n = 52） according to the clinical symptoms. The observation group was carried out brain radiation after non-small cell lung cancer accompanied by brain metastases， while the control group was given brain radiotherapy after the clinical symptoms of brain metastasis. The initial progress parts of the patients were observed， the curative effect and prognosis were compared between the two groups. Results After the treatment of patients with brain metastases， there was statistically significant difference in the initial progress parts between the two groups （P < 0.05）. There were no statistically significant differences in the short term efficacy such as objective response rate and total effective rate （P > 0.05）. During the treatment period， the adverse reactions in the two groups were mainly hematological toxicity， gastrointestinal reaction and fatigue. The grade of adverse reactions was mostly in grade Ⅰ/Ⅱ level， Ⅲ/Ⅳ level was less， and there were no statistically significant differences between the two groups in Ⅰ/Ⅱ and Ⅲ/Ⅳ level （P > 0.05）. The patients were all followed up and the follow up time was 3-24 months， the median follow-up time was 13.5 months. Before treatment， there was no statistically significant difference in score of life quality between the two groups （P > 0.05）， after treatment for 1 year and 2 years， the score of life quality in the observation group were significantly higher than those in the control group， with statistically significant differences （P < 0.05）. Conclusion Early whole brain radiotherapy helps to prolong the survival time of patients with non-small cell lung cancer accompanied by brain metastases， delayed brain radiotherapy will have a negative impact on the prognosis of the patients， clinical attention should be focused on.

[Key words] Non-small cell lung cancer； Brain metastases； Brain radiation； Timing； Efficacy； Survival time

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺部常見的惡性腫瘤，統計顯示[1]，NSCLC已居我國城市人口惡性腫瘤死亡原因的第1位，其中30%左右的患者均會發生腦轉移。近年來，隨著放療技術的飛速發展以及全身治療的日益完善，NSCLC腦轉移患者的預后情況有了較大改善[2]。但目前有關腦放療與全身治療的時機先后，不同學者有不同觀點，腦部放療時機如何選擇以及如何安排更有益于患者，目前尚無高級別的循證醫學證據[3]。本研究探討不同腦放療時機對NSCLC腦轉移患者治療效果及生存期的影響，對腦放療時機的選擇進行探討。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年7月～2015年1月河北北方學院附屬第一醫院（以下簡稱“我院”）收治的106例NSCLC腦轉移患者的臨床資料，根據有無臨床癥狀分為觀察組（n = 54）與對照組（n = 52）。兩組患者性別、年齡、病理分型以及腦轉移數目等資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。本研究經我院倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準[4]：①經病理或組織學確診為NSCLC，經頭顱MRI或CT檢查證實有腦轉移；②先后或同時接受過全身治療及放療，可評價療效；③預計生存期≥2年；④顱內具有其他可測量病灶；⑤對本研究知情同意者。

排除標準：①預計生存時間<4周；②妊娠或哺乳期患者：③臨床資料不完整者；④合并精神疾病者；⑤伴有活動性感染及其他腫瘤者；⑥存在凝血功能障礙、肝腎功能障礙等放化療禁忌證者。

1.3 方法

兩組患者確診為NSCLC腦轉移后均接受相同的全身治療方案，主要包括：鉑類為主的雙藥、靶向藥物、單藥化療（具體用藥根據患者實際情況選擇），放療采用全腦放療（WBRT）或立體定向放射外科（SRS）。即：①對所有患者行單純全腦放療，采用8 mVX線等中心水平對穿照射，DT = 30 Gy/10 f/2 W或者DT 40 Gy/20 Fx/4 W。對部分病灶數目≤5枚者在全腦放療結束1個月內接受立體定向放療（stereotaxie radiotherapy，SRT），45%～50%等劑量曲線，予10～15 Gy，中位劑量為13 Gy，單次照射。②化療：采用含鉑為主的方案（Taxol：135～175 rag/m2，d1；Alimta：500 mg/m2，d1；DDP：25 mg/m2，d1～3），21～28 d為1個周期，共2～4個周期。③靶向治療：每日口服吉非替尼[AstraZeneca UK Limited（英國），生產批號：J20140142]250 mg或者厄洛替尼[F.Hoffmann-La Roche Ltd.（意大利），生產批號：H20120102]150 mg。觀察組在NSCLC伴腦轉移后即開始進行腦放療（未出現明顯臨床癥狀），一般于全身治療的2個周期內進行，而對照組則選擇在腦轉移后出現臨床癥狀后開始腦放療，一般于全身治療結束后或全身治療2個周期后進行。

全部患者放療期間均給予20%的甘露醇（北京雙鶴藥業股份有限公司，生產批號：20170302）250 mL加地塞米松[上海現代哈森（商丘）藥業有限公司，生產批號：1504141）]5～10 mg，靜脈滴注，依據癥狀確定用藥時間和劑量。

1.4 隨訪及生存期定義

通過電話、上門訪視或門診隨訪的方式進行，所有病例均在24個月完成隨訪，隨訪截至日期為2017年1月31日。生存期定義為從病理或細胞學確診至死亡的時間。

1.5 觀察指標

①觀察初始進展部位，通過MRI、CT檢查判定腦轉移治療后初始進展部位；②總有效率[5]：參照國際新的實體腫瘤療效評價方法為評價標準，完全緩解（CR）：所有目標病灶均已完全消失，患者無任何異常不適，且此狀態至少維持4周以上；部分緩解（PR）：患者所有基線病灶最大徑之和減少>30%，患者偶有不適，此狀態至少維持4周；病灶穩定（SD）：指基線病灶最大徑之和有減少但<30%或有增加但<20%，無新病灶出現，患者無明顯不適癥狀，維持4周以上；病變進展（PD）：指基線病灶最大徑之和至少增加20%或出現新病灶。于放療結束后1個月根據頭顱MRI腫瘤變化情況以及患者主訴進行評價。客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數×100%，總有效率=（CR+PR+SD）/總例數×100%。③不良反應發生率[6]：參照WHO不良反應5級分級標準，0度：無不良反應；Ⅰ度：輕度不良反應；Ⅱ度：中度不良反應；Ⅲ度：重度不良反應；Ⅳ度：有嚴重的并發癥。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度和Ⅳ度為發生不良反應。④生活質量：采用Karnofsky（KPS）評分量表，得分越高，健康狀況越好[7]。

1.6 統計學方法

采用SPSS 20.0對所得數據進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者腦轉移初始進展部位比較

兩組患者腦轉移治療后初始進展部位比較，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組患者近期療效比較

兩組患者近期療效中ORR與總有效率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表3。

2.3 兩組主要不良反應情況比較

兩組患者治療期間不良反應情況主要表現為血液學毒性、消化道反應、乏力等，不良反應分級多處于Ⅰ/Ⅱ級，Ⅲ/Ⅳ級者普遍較少，但組間比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表4。

2.4 兩組生存質量評分比較

106例患者均獲隨訪，隨訪時間為3～24個月，中位隨訪時間為13.5個月。治療前兩組患者生活質量評分比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）；治療后1年及2年觀察組生活質量評分均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P < 0.05）。見表5。

3 討論

肺癌是全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中NSCLC發病率占肺癌總數的75%～80%。通常NSCLC晚期可出現全身多處轉移，以腦轉移較為常見，統計顯示[8]，20%～40%NSCLC患者在疾病進程中都會發生腦轉移。目前，其治療仍以姑息治療為主，但由于腦轉移常伴有顱外轉移，且據統計多發腦轉移瘤占50%以上，以往單獨應用局部治療往往達不到預期效果[9-10]。近年來隨著分子靶向藥物治療的快速發展，為NSCLC腦轉移患者的預后恢復起到重要作用，且已有學者研究證實[11]，經過化療和靶向治療結合腦轉移放療較單獨腦放療對腦轉移的發展有較好的控制，能有效改善患者預后。但由于腦放療，尤其是全腦放療將對患者神經認知功能造成不同程度的損害，并且同時進行全身治療與腦放療還會進一步加重毒性反應，部分學者認為腦轉移患者可先進行全身治療，待腦轉移病灶進展后再進行腦放療，因此，對于NSCLC腦轉移患者的放療時機選擇仍存在較大爭議[12-14]。

本研究中106例NSCLC腦轉移患者，按照放療時機的不同分為觀察組（全身治療的第2周進行）與對照組（全身治療結束后或2周后進行），比較兩組患者腦轉移治療初始進展部位發現，對照組顱內外轉移數值相差較小，而觀察組更傾向于顱外轉移，這為臨床治療提供了一個較為明確的方向，積極控制瘤體向顱內轉移，對延長患者生存期、提高臨床療效都有著至關重要的作用。進一步探討兩組療效、不良反應與轉歸情況發現，觀察組與對照組ORR分別為61.61%、57.69%，兩組總有效率分別為77.78%、76.92%，兩組ORR與總有效率相當，差異無統計學意義，提示早放療能較高的控制NSCLC腦轉移患者病情，從而提高治療效果。其原因可能是由于腦放療后破壞血腦屏障功能，使化療藥物能更容易透過血腦屏障達到腦部病灶，使放療在控制腦內轉移灶的同時提高了化療的效果，并且全身化療對原發灶和顱外轉移灶起到了一定的控制作用，王洋等[15]、王柱[16]均在其各自的研究中得出結論，盡早進行腦放療患者的中位生存時間較推遲放療者有明顯延長，證明了早期進行腦轉移放療的優越性與可行性。但本研究中，治療有效率以及生存率均高于上述學者的研究成果，可能是因為早放療對腦轉移具有更好的控制率，且本研究所選患者均給予針對性放化療方案，結合患者的實際情況合理調整，最大限度地提高了生存率，當然也不排除本研究所選樣本量不多，存在一定的數據偏倚性。在不良反應方面，兩組患者的毒性反應分級大多為Ⅰ/Ⅱ級，癥狀普遍較輕，大部分患者均可耐受，不良反應的發生率組間比較，差異無統計學意義。由此可見，早期開始腦轉移放療對患者的毒副作用無明顯增加，此外，兩組患者治療前后KPS生活質量評分比較，差異有統計學意義。

綜上所述，盡早開始腦放療雖未在NSCLC治療中顯示出較大優勢，但明顯延長了患者的生存期，提高了患者1年和2年的生存率，且未提高放化療不良反應的發生率，安全性較好。但由于本研究入組病例較少、隨訪時間較短，因此，對于NSCLC腦轉移放化療的效果，今后應結合時機的選擇、遠期療效及晚期毒副作用開展前瞻性大宗病例的臨床試驗進行深入研究和總結。

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