左炔諾孕酮宮內緩釋系統對子宮肌瘤的影響*

封全靈 胡興韶 倪凌佩 莊亞瓊 王文娟

子宮肌瘤是育齡期婦女最常見的良性腫瘤，40～50歲婦女發病率可達50%。子宮肌瘤一直被認為是雌激素依賴性腫瘤[1-2]，但是近年來越來越多的基礎、臨床等方面的研究顯示孕激素在子宮肌瘤的發生發展中發揮著重要的作用[3]，而左炔諾孕酮釋放宮內節育器[曼月樂（LNG-IUS），拜耳制藥公司，德國柏林]已被證明能夠在一定程度上緩解子宮腺肌癥所引起的痛經癥狀及月經過多[4-6]。但是，使用LNG-IUS治療合并子宮肌瘤的婦女仍然存在爭議。子宮出血的改變是宮內節育器使用中常見的現象，但人們擔心它可能會促進子宮肌瘤的增大。此外，合并子宮肌瘤的患者（尤其是黏膜下肌瘤）宮腔形態常常有所改變，使得宮內節育器可能不適合患者子宮的形狀。重度子宮增大可增加宮內節育器排出的風險。此外，孕激素可能刺激平滑肌瘤細胞的增殖潛能并下調平滑肌瘤細胞凋亡率。本研究旨在進一步評估LNG-IUS作為育齡婦女在治療子宮腺肌癥時對子宮肌瘤的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月-2017年12月在鄭州大學第三附屬醫院就診的25～50歲子宮腺肌癥的絕經前婦女，使用隨機化序列方法抽取樣本36例作為研究對象。納入標準：子宮大小均＜12周胎齡；子宮腔長度＜10 cm并至少存在一個子宮肌瘤；同意將LNG-IUS放置時間≥12個月。排除標準：有放置宮內節育器的禁忌證；目前有盆腔炎、黏膜下平滑肌瘤伴有子宮腔變形；任何生殖系統惡性腫瘤（如宮頸癌、陰道癌或卵巢癌）；患有肝臟疾病；既往有深靜脈血栓形成；研究前3個月內進行激素治療；已經懷孕或者備孕狀態的婦女。其中，患者的年齡中位數為42.5歲，中位體重指數為21.02 kg/m2，平均有3次（1～6次）妊娠和1次（1～2次）分娩，共有66.67%（24/36）的患者有月經過多，36.11%（13/36）的患者有月經過多引起的貧血。所有參與的患者均知曉本次研究并簽署知情同意書，該研究已經鄭州大學第三附屬醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 在放置LNG-IUS前，收集參與患者的人口統計學和臨床相關數據，包括身高、體重、放置前懷孕次數和分娩次數、月經血量、血紅蛋白水平、子宮和子宮肌瘤體積、內膜厚度。使用實時經腹超聲引導，在月經周期的前3～5 d內將LNG-IUS放置于子宮腔。所有參與者均在門診隨訪，在放置LNG-IUS后6、12個月時進行訪視，對上述臨床數據再次進行測量并收集。此外，還記錄了放置后出現的不良反應，如精神類疾病（頭痛）、乳房痛、骨盆疼痛或皮膚疾病（痤瘡）等，以及帶器妊娠的情況，或者LNG-IUS的排出、移位或嵌頓。根據慢性疼痛進行問卷分級，先計算疼痛強度（0～100分）、活動能力喪失（0～6點），再根據以上計算所得進行痛經分級：（1）0級為疼痛強度為0分，活動能力喪失為0點；（2）1級為疼痛強度＜50分，活動能力喪失＜3點；（3）2級為疼痛強度≥50分，活動能力喪失＜3點；（4）3級為活動能力喪失為3、5點，任一疼痛強度；（5）4級為活動能力喪失為5、6點，任一疼痛強度。痛經分級越高，痛經程度越嚴重[7-9]。痛經改善評估：完全緩解為治療后痛經癥狀完全消失；明顯緩解為治療后痛經分級降低2個或2個級別以上，但痛經未完全消失；部分緩解為治療后痛經分級降低2個級別以內；無效為治療后痛經分級無降低；復發為治療后痛經癥狀一度緩解或消失，后又出現且程度同LNG-IUS放置前[7]。通過經陰道超聲（通過同一研究者）測量子宮和子宮肌瘤體積，并使用橢球體的公式計算子宮肌瘤體積=（1/2前后徑）×（1/2橫徑）×（1/2縱向徑）×4/3×π，在多發性子宮肌瘤的情況下，記錄最大的子宮肌瘤的體積。使用圖像失血評估圖（PBAC）量化子宮出血患者并記錄每天使用的衛生巾或衛生棉條的數量，每個襯墊或衛生棉條的浸潤程度，通過的凝塊的數量和大小，以產生評分。每月＞100分對應＞80 mL的失血量并定義月經過多。除了PBAC圖之外，所有患者在研究期間記錄出血日記。在符合納入條件并意愿參加研究的患者，收集前幾個月的出血日記并進行PBAC評分；并從每例患者取血樣以測量血紅蛋白，貧血定義為血紅蛋白水平≤100 g/L。所有患者在這些時候也接受了乳房檢查和婦科檢查。記錄任何不良事件（定義為治療后出現的新癥狀），并將其歸類為局部（骨盆區）或全身性的。但在研究期間不允許額外治療月經過多。

1.3 觀察指標 比較觀察放置LNG-IUS前及放置后6、12個月后36例患者的子宮出血模式及子宮參數。其中子宮出血模式包括月經淋漓不凈、月經稀發、月經過少、月經過多；子宮參數包括PBAC評分、血紅蛋白水平、子宮內膜厚度、子宮體積、子宮肌瘤體積、疼痛程度、活動能力喪失、痛經分級。

1.4 統計學處理 采用SPSS 21.0統計學軟件對數據進行分析，計算數據的中位數（四分位數間距），采用Kruskal-Wallis檢驗；計量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 36例患者放置LNG-IUS的基本特征 所有參與研究的患者年齡＜40歲10例，≥40歲26例；單發子宮肌瘤22例，多個子宮肌瘤14例。通過PBAC（失血評估圖表）評分＞100分的定義為月經過多，其中，輕度貧血（100 g/L≤血紅蛋白＜110 g/L）8例，中度貧血（70 g/L≤血紅蛋白＜100 g/L）4例，重度貧血（血紅蛋白＜70 g/L）1例。在研究期間，36例患者經超聲檢查均未出現宮內節育器的排出、嵌頓、移位以及帶器妊娠等情況，故36例患者均有資格納入研究。

2.2 36患者放置LNG-IUS前及放置6、12個月后的子宮出血模式以及子宮參數比較 放置6個月后，月經過多患者的數量從放置前的41.67%（15/36）逐漸下降至0（0/36）。此外，放置6月后與放置12月后比較，發現月經淋漓不凈的患者逐漸減少。在研究過程中出現月經過少的患者增加，放置12個月后共有30.56%（11/36）的患者出現月經過少。放置6、12個月后患者的PBAC評分中位數與放置前比較均明顯下降；且在評估中，36例患者的血紅蛋白中位數與放置前比較均顯著增加；子宮內膜厚度與放置前比較均明顯下降，差異均有統計學意義（P＜0.05）。放置6、12個月后患者的子宮體積較放置前均明顯縮小差異有統計學意義（P＜0.05）；子宮肌瘤體積有變化，但差異無統計學意義（P＞0.05）。放置6、12個月后，患者的痛經程度均明顯減輕，同時其活動能力喪失點及痛經分級均有所改善，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 36例患者放置LNG-IUS前及放置6、12個月后的子宮出血模式以及子宮參數比較

表1 （續）

2.3 36例放置LNG-IUS后6、12個月的不良反應發生情況比較 放置LNG-IUS后6、12個月部分患者精神類疾病（如頭痛）、乳房痛、骨盆疼痛及皮膚疾病（如痤瘡），但未經治療均自發緩解。見表2。

表2 不良反應發生情況比較 例

3 討論

本研究的結果表明，使用LNG-IUS對合并有子宮肌瘤的子宮腺肌癥所導致的痛經癥狀及月經過多的婦女有益，其中放置后不久即可見效。根據PBAC評分評估，在放置LNG-IUS6個月后觀察到經期失血顯著減少，痛經程度明顯改善，并且隨著治療持續時間增加有益效果。在本研究結束時，近1/3的患者出現月經過少。血液指數的改善伴隨著經血失血的減少。放置LNG-IUS6和12個月后36例患者血紅蛋白濃度顯著增加。這些發現與許多已發表的研究結果一致[10-11]，這些研究已證明LNGIUS作為一種治療與合并肌瘤相關的月經過多的女性缺鐵性貧血的方法的有效性[12-13]。LNG-IUS促進出血減少的機制尚不明確。

在本研究中，在放置LNG-IUS前及放置6、12個月后36例患者的子宮體積較放置前均明顯縮小差異有統計學意義（P＜0.05）；子宮肌瘤體積有變化，但差異無統計學意義（P＞0.05）。這與以前的一些研究一致，盡管其他研究已經報道了放置LNG-宮內節育器促進平滑肌瘤體積顯著減少[1，14]。有研究表明，孕激素在生長因子水平的調節中發揮重要作用，并且在子宮肌瘤中它們的受體如胰島素受體（IR）、胰島素樣生長因子受體-Ⅰ（IGFRⅠ）、IGF-RⅡ、表皮生長因子，包括其受體在內的血小板衍生生長因子和轉化生長因子β配體（TGFβ）及其受體尤其是TGF-β3/R[3，15]。重要的是，孕激素在子宮肌瘤的增殖和凋亡過程中起著關鍵作用，如與增殖水平相關的增殖細胞核抗原（PCNA）、抗細胞凋亡B細胞淋巴瘤2（BCL-2）基因，以及對凋亡至關重要的裂解的半胱天冬酶3的水平下降[16]。最新研究表明，雌激素加孕激素而不是雌激素單獨抑制屬于miRNA29家族的miRNA-29b表達水平[17]。最近發現這個家族在子宮肌瘤中相對于子宮肌層的表達較少，這種下調促進了肌瘤組織中膠原蛋白水平的增加[18-19]。

本研究中觀察到的LNG-IUS排出率與在子宮肌瘤婦女中使用宮內節育器的類似研究相當吻合，其中約有0（范圍0～20%）的排出率。在本研究中，相對較低的排出率可能是使用實時經腹超聲引導LNG-IUS放置的結果，排除所有呈現宮腔扭曲的患者，包括黏膜下肌瘤和宮腔長度≥10 cm。在本研究中，樣本量小，缺乏對照組和相對較短的隨訪期也可能影響結果。雖然LNG-IUS被認為是局部作用和有效的藥物，其在與子宮肌瘤相關的月經過多藥物治療中具有最小的激素副作用。據報道月經淋漓不凈是與其使用相關的副作用之一，導致8.9%～13.6%的患者在1年隨訪期間移除該裝置[20-21]。在LNG-IUS使用的第1年，停用率為2.7%，據報道在文獻中主要是由于月經淋漓不凈。值得注意的是，在目前的研究中，放置LNG-IUS 12個月后患者發生率低于6個月。這些數據表明，患者接受LNG-IUS治療需要在放置前進行適當的咨詢和提供詳細信息，從而降低設備過早拔出的比率。

綜上所述，本研究表明LNG-IUS可作為子宮腺肌癥合并子宮肌瘤的有效藥物。另外，該治療提供了有效控制子宮肌瘤相關的月經過多，而對子宮肌瘤生長沒有顯著影響。為了進一步詳細評估LNGIUS在子宮肌瘤女性中的療效，大規模隨機對照試驗需要更長的治療時間和相關資料的收集。